據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率約為2.8%，估計約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染的死亡病例約為35萬例，數(shù)據(jù)顯示我國HCV感染率居世界首位。據(jù)我國國家衛(wèi)計委疾病預(yù)防控制局調(diào)查數(shù)據(jù)顯示目前成年人群丙型肝炎抗體陽性率約1.3%（0.4%~2.0%），HCV抗體陽性估計人數(shù) 1476萬，成年人群核酸檢測陽性率約0.8%（0.2%~1.2%），HCV RNA陽性估計人數(shù) 886萬，自2003年至2015年，臨床丙型肝炎的報告率已增加了10倍之多。肝硬化和肝細胞癌（HCC）是丙型肝炎患者的主要死因，急性HCV感染后55%~85%出現(xiàn)慢性化，20年內(nèi)約5%~15%的慢性丙型肝炎（CHC）患者會出現(xiàn)不同程度的肝硬化乃至HCC。丙型肝炎作為隱形殺手，診斷率低，治愈率低，疾病進展相關(guān)HCC等并發(fā)癥逐年增加，給社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重危害著人類的生活健康。本文就丙型肝炎診治的發(fā)展及面臨的挑戰(zhàn)和前景作出探討。

1，丙型肝炎治療歷程

丙型肝炎治療的首要目標(biāo)是清除HCV，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。早在1957年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種能“干擾”病毒復(fù)制的天然物質(zhì)，將其命名為IFN。而1989年首次將IFN應(yīng)用于臨床治療丙型肝炎。從最初的短效IFN治療24周，逐漸優(yōu)化藥物劑量及療程，丙型肝炎治愈率逐漸增加但仍不足20%。自1998年以來有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)IFN聯(lián)合利巴韋林（RBV）可以顯著提高丙型肝炎的治愈率，隨著藥物的研發(fā)和臨床研究的開展，PEG-IFN聯(lián)合RBV逐漸發(fā)展為CHC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，依據(jù)病毒基因型及人體IL-B基因型不同而制訂的個體化治療方案，使得CHC治愈率達到60%以上，在我國部分地區(qū)甚至超過80%。

2，PEG-IFN聯(lián)合RBV（PR）治療面臨的挑戰(zhàn)

在直接抗病毒藥物（DAA）上市以前，PR治療一直是各大指南推薦的首選方案。廣大臨床及科學(xué)研究者通過越來越多的臨床及基礎(chǔ)科學(xué)研究制訂一系列個體化治療策略及路線圖，CHC治愈率也逐漸增加。在我國，超過80%的患者IL-28B基因型為CC純合子優(yōu)勢基因，標(biāo)準(zhǔn)的PR治療取得了巨大的成功。由于藥物不良反應(yīng)、患者心理因素、經(jīng)濟因素、基礎(chǔ)疾病等因素存在，仍有一部分患者無法或者不能完成PR治療。丙型肝炎的治療也面臨巨大的挑戰(zhàn)。一方面IFN治療后有一部分患者出現(xiàn)無應(yīng)答或者復(fù)發(fā)，而且對于此類患者PR再治療的應(yīng)答率明顯下降；另一方面丙型肝炎起病隱匿，相當(dāng)一部分患者發(fā)現(xiàn)時已存在肝硬化甚至HCC，PR治療的耐受性下降，不良反應(yīng)發(fā)生率增高。因此，盡管PR治療能夠使得一大部分患者解除HCV的困擾，但仍有一部分患者失去治療時機，最終死于丙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥。如何治療這類患者是PR時代面臨最嚴(yán)峻的難點和挑戰(zhàn)。

3，DAA治療下的丙型肝炎

自2011年DDA在歐美陸續(xù)上市至今，全球丙型肝炎治療已發(fā)生了翻天覆地的變化，DAA以其高應(yīng)答治愈率、全基因型覆蓋率、治療療程短、適用人群廣及不良反應(yīng)少等優(yōu)點迅速被廣大醫(yī)生和患者接受。各大指南紛紛作出修改更新，DAA治療相關(guān)的科研探索也陸續(xù)展開。DAA藥物主要抑制病毒生命周期里的幾種重要病毒蛋白（NS3/4A、NS5A、NS5B RNA以及NS4B和NS3解旋酶蛋白）而發(fā)揮作用，其中最重要的是特異性抑制劑NS3/4A、NS5A及NS5B RNA這3個病毒蛋白。主要代表藥物有吉利德公司的sofosbuvir(索非布韋)、百時美施貴寶公司的daclatasvir (鹽酸達拉他韋片)、強生公司的simeprevir、吉利德的harvoni（sofosbuvir和NS5A抑制劑ledipasvir的復(fù)方組合）等。從初期的DAA聯(lián)合IFN或（和）RBV，到目前的全口服制劑，DAA研發(fā)迅速，丙型肝炎的治愈率超過90%，甚至部分研究達到100%。

（康安途提供的吉三代仿制藥方案，通殺所有基因分型）

盡管如此，DAA的使用仍需規(guī)范、謹(jǐn)慎。由于HCV變異迅速，DAA耐藥的問題也逐漸顯現(xiàn)出來，仍需要更大樣本數(shù)據(jù)證明療效。此外，也需要關(guān)注DAA與其他藥物相互作用導(dǎo)致的安全性問題。在啟用DAA治療前，應(yīng)該考慮到潛在的藥物相互作用。藥物相互作用主要來自于藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運蛋白。藥物代謝酶細胞色素P450超家族（CYP）尤是CYP3A4，是引起藥物相互作用發(fā)生的重要因素。在用藥檢測上，DAA治療方案對HCV RNA檢測試劑靈敏度有較高要求，過早停藥因假陰性易造成復(fù)發(fā)風(fēng)險，需要規(guī)范的聯(lián)合用藥及隨訪監(jiān)測。隨著越來越多的藥物研發(fā)，更多的全口服DAA方案也得以問世，其不良反應(yīng)小、療效好。如艾伯維的奧比帕利聯(lián)合達塞布韋被認(rèn)為是目前最有價值的全口服不含IFN的DAA方案之一，被美國肝臟病研究學(xué)會，歐洲肝臟研究學(xué)會及亞太肝臟病學(xué)會推薦治療基因1型CHC，包括代償期肝硬化患者。同時，由于DAA應(yīng)用時間尚短，缺少停藥后長期隨訪數(shù)據(jù)，DAA治療后丙型肝炎患者長期SVR、遠期肝纖維化改善情況，失代償期及存在合并癥的CHC患者應(yīng)用DAA的安全性和有效性如何，仍是需要關(guān)注和進一步研究的熱點。

4，治愈CHC存在的矛盾

丙型肝炎的治療目的就是清除病毒，達到臨床治愈。但臨床工作中仍有一部分患者甚至醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為發(fā)現(xiàn)丙型肝炎并積極治療后，丙型肝炎的治愈就意味著疾病的完全根治。所以，臨床上因丙型肝炎復(fù)發(fā)、丙型肝炎相關(guān)終末期肝病及并發(fā)癥再次入院者時有發(fā)生，他們最終也會因肝硬化相關(guān)并發(fā)癥如食管靜脈曲張出血、肝性腦病及肝細胞癌等死亡。因此，我國2015年丙型肝炎防治指南推薦對于肝硬化患者，無論抗病毒治療是否獲得SVR，均應(yīng)該每6個月復(fù)查1次腹部超聲和AFP，每年復(fù)查1次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

國外也有大量研究證實丙型肝炎獲得SVR后檢測的重要性。意大利波羅尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)和外科學(xué)系肝炎研究中心的研究人員開展的一項研究認(rèn)為DAA用于丙型肝炎肝硬化患者，HCV感染的治愈并沒有減少HCC的發(fā)生率，且既往有HCC病史的患者仍存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。來自伊拉斯謨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員使用了既往報道的西方隊列研究中獲得SVR的慢性HCV感染伴有橋接纖維化或肝硬化患者的數(shù)據(jù)，對個人的生存分析數(shù)據(jù)進行匯總發(fā)現(xiàn)伴有晚期肝纖維化、獲得SVR的慢性HCV感染者仍然存在HCC以及肝硬化相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險。該類群體每年發(fā)生HCC和臨床疾病進展的風(fēng)險分別約為1%和2%。

因此，應(yīng)警惕的是盡管在DAA的應(yīng)用下丙型肝炎尤其是丙型肝炎肝硬化患者可以達到清除病毒獲得SVR，但這些患者仍會出現(xiàn)丙型肝炎相關(guān)不良事件的可能，尤其是治療時已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化的患者。但是，仍需要明確的是進展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生，可降低HCC、食管胃底靜脈曲張出血等并發(fā)癥的出現(xiàn)，但無法避免其發(fā)生。因此在臨床中努力提高SVR，取得治愈后，仍然需要監(jiān)測HCC及門靜脈高壓等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

5，消滅丙型肝炎是臨床目標(biāo)

2011年以前，PR治療為國際指南推薦標(biāo)準(zhǔn)方案，但因受藥物、宿主及病毒因素影響，部分患者無法接受或耐受。2011年針對病毒生命周期的DAA出現(xiàn)，蛋白酶抑制劑聯(lián)合PR成為新的治療選擇，SVR率可提高至70%~80%。 近年來，不含IFN的HCV治療藥物研發(fā)迅速，這些新的治療藥物使得SVR率顯著提高到90%以上。世界衛(wèi)生組織提出了2030年全球消除丙型肝炎的目標(biāo)（2015年草案，2016年頒布），這樣的目標(biāo)和政策離不開DAA的研究和發(fā)展。由于DAA尚未在我國上市，目前關(guān)于DAA治療丙型肝炎的數(shù)據(jù)絕大多數(shù)都來自于國外的研究，國內(nèi)研究極少，有代表的如ASC08（danoprevir，DNV）、第二代蛋白酶抑制劑聯(lián)合PR治療、ASC08聯(lián)合ASC16 （ravidasvir）、第二代NS5A抑制劑等。其中有代表性的是由我國魏來教授牽頭進行的TIGER三期臨床研究，通過對中國和韓國人群的研究結(jié)果顯示simeprevir聯(lián)合PR療效要明顯優(yōu)于單純PR治療，且安全性良好。

在國內(nèi)目前的形勢下，臨床工作者應(yīng)積極參與國內(nèi)外臨床研究的開展，關(guān)注藥物安全性及療效，取得中國丙型肝炎患者的最早數(shù)據(jù)資料，在藥物上市后更好的指導(dǎo)臨床應(yīng)用。此外，對于從各種渠道取得小分子藥物就診的患者，臨床工作者也有責(zé)任和義務(wù)指導(dǎo)其合理用藥，做好治療前評估，用藥過程中的檢測以及治療結(jié)束后的隨訪工作，避免病毒耐藥等治療失敗，甚至死亡的情況發(fā)生。總之，丙型肝炎仍是全球范圍內(nèi)威脅人類健康的重大疾病之一，從過去發(fā)現(xiàn)病毒、嘗試治療，到現(xiàn)在的規(guī)范診療、個體化治療，再者期待消滅丙型肝炎。然而清除HCV并不意味著CHC治愈， HCV治愈后仍需要長期規(guī)律隨訪監(jiān)測HCV再復(fù)發(fā)及相關(guān)并發(fā)癥的進展。新藥下的丙型肝炎治療是值得期待和肯定的，但也應(yīng)做到合理用藥和規(guī)范診療。