摘要:

我國GMP對企業(yè)關(guān)鍵人員的要求是“關(guān)鍵人員應(yīng)為企業(yè)專職人員，至少包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人”。質(zhì)量授權(quán)人是中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范引入的新概念。目前大部分有質(zhì)量授權(quán)的企業(yè)都是由質(zhì)量負(fù)責(zé)人兼任。借鑒歐盟和世衛(wèi)組織的成功經(jīng)驗(yàn)，質(zhì)量律師制度將在我國藥品質(zhì)量控制體系中發(fā)揮越來越重要的作用。在中國CDMO企業(yè)推動的醫(yī)藥國際化進(jìn)程中，來自歐洲醫(yī)藥企業(yè)的QP審核也將是質(zhì)量控制的重中之重。摘要:介紹了質(zhì)量律師制度和歐盟質(zhì)量律師審計(jì)，重點(diǎn)分享了武漢西康在歐盟QP審計(jì)中的經(jīng)驗(yàn)和要點(diǎn)。

一、質(zhì)量授權(quán)人制度

1.質(zhì)量律師的定義和職責(zé)

合格人員最早源于歐盟和世衛(wèi)組織的規(guī)定，后來被歐盟和世衛(wèi)組織的GMP采納。為了與國際接軌，中國GMP 2010也采用了這個(gè)標(biāo)題。質(zhì)量受權(quán)人在一些文件中也稱為“質(zhì)量受權(quán)人”，其職責(zé)包含在質(zhì)量管理部門和質(zhì)量負(fù)責(zé)人的職責(zé)中。其主要職責(zé)包括:參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審核、驗(yàn)證、藥品不良反應(yīng)報(bào)告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動；承擔(dān)產(chǎn)品放行責(zé)任，確保每批放行產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗(yàn)符合相關(guān)法律法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；產(chǎn)品放行前，質(zhì)量受權(quán)人必須出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批次記錄。

目前美國沒有質(zhì)量被許可人，其工作由QC部門完成。美國食品和藥物管理局的21CFR211文件已經(jīng)涵蓋了質(zhì)量被許可方的責(zé)任。美國FDA的思路是建立一套完整的質(zhì)量體系，然后將生產(chǎn)銷售過程中的責(zé)任分解到各個(gè)運(yùn)營單位，而不是由質(zhì)量授權(quán)人制度來確認(rèn)生產(chǎn)/銷售的批次質(zhì)量負(fù)責(zé)人。歐盟實(shí)施質(zhì)量許可證發(fā)放制度。作為歐盟的質(zhì)量許可證持有者，需要具備12個(gè)方面的專業(yè)知識，如藥物法規(guī)和管理、藥物化學(xué)和治療學(xué)、工業(yè)制藥和藥物微生物學(xué)。歐盟相關(guān)人員取得質(zhì)量被許可人資格后，可以向行業(yè)協(xié)會申請注冊，申請成功后，即可獲得質(zhì)量被許可人證書。

根據(jù)2010年GMP，我國質(zhì)量許可證持有人的資質(zhì)為:藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科以上學(xué)歷；5年以上藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；熟悉藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理；具有指導(dǎo)或監(jiān)督企業(yè)各部門實(shí)施GMP的專業(yè)技能和解決實(shí)際問題的能力。目前，我國質(zhì)量授權(quán)人由企業(yè)委派，簽署授權(quán)書，然后將授權(quán)書和備案材料送NMPA備案，獲得備案確認(rèn)。

2.歐盟質(zhì)量授權(quán)人制度

1975年，歐洲經(jīng)濟(jì)共同體75/319/EEC號文件提出“藥品生產(chǎn)和銷售企業(yè)需要識別質(zhì)量授權(quán)人”，隨后分別于1985年和1993年進(jìn)行了修訂。歐盟國家對質(zhì)量律師的職責(zé)目標(biāo)有明確的規(guī)范，每個(gè)操作都有明確的法律規(guī)定。其文件強(qiáng)調(diào)，質(zhì)量授權(quán)人作為藥品質(zhì)量的權(quán)威檢查員，有責(zé)任指出任何不完全符合質(zhì)量管理體系的行為。在歐盟國家，許多公司的質(zhì)量許可證持有者和公司之間的關(guān)系更多的是一種合同雇傭關(guān)系。

至于合同生產(chǎn)，目前還沒有明確指出質(zhì)量許可證的來源。一般來說，合同接收方有生產(chǎn)許可證，委托方有上市許可證，雙方可能都有質(zhì)量許可證。此時(shí)，質(zhì)量許可證持有人應(yīng)了解雙方情況，歐盟委托方的質(zhì)量許可證持有人將對CDMO企業(yè)進(jìn)行審計(jì)。

在歐盟國家，不同成員國在質(zhì)量律師制度的具體實(shí)施上存在差異。荷蘭的質(zhì)量受贈者通常是有藥劑師背景的人。英國操作規(guī)程指出“QC和質(zhì)量授權(quán)人是同一個(gè)人，是可以接受的，有利于質(zhì)量”。在其他歐盟國家，小公司的QC/QA和質(zhì)量授權(quán)人甚至可以是一個(gè)人。在大公司，質(zhì)量授權(quán)人由QA牽頭的情況并不少見。而且根據(jù)法律法規(guī)規(guī)定，如果質(zhì)量律師請病假，需要一個(gè)代理質(zhì)量律師，所以大企業(yè)一般會提名兩個(gè)以上的質(zhì)量律師。

可以看出，中國的質(zhì)量律師制度與歐盟有一定的差異，歐盟的質(zhì)量律師更專業(yè)。經(jīng)過40多年的行業(yè)發(fā)展，已經(jīng)形成了能夠認(rèn)證質(zhì)量律師的行業(yè)協(xié)會和專業(yè)培訓(xùn)機(jī)構(gòu)。據(jù)我們了解，目前國內(nèi)有一些對優(yōu)質(zhì)授權(quán)人的培訓(xùn)，但仍有差距。

二.歐盟質(zhì)量授權(quán)人員的合規(guī)性審計(jì)

歐盟實(shí)行QP放行制度，根據(jù)合同生產(chǎn)的制劑的生產(chǎn)記錄和檢測記錄必須在放行前送交委托方通過QP審核。歐洲制藥公司定期對合同接受方的生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行質(zhì)量審核。武漢西康是較早進(jìn)入CDMO生物制藥行業(yè)的國內(nèi)企業(yè)之一，在與歐盟制藥企業(yè)對接方面有著豐富的經(jīng)驗(yàn)。2016年投產(chǎn)的模塊化生物制藥工廠已于2017年通過歐盟QP合規(guī)性審核。

1.歐盟QP審計(jì)案例

據(jù)筆者了解，歐盟審計(jì)不僅對文件要求嚴(yán)格，對硬件設(shè)施也非常重視。如果能通過FDA檢驗(yàn)，就不一定能通過歐盟檢驗(yàn)。西康生物醫(yī)藥有限公司擁有國際化的管理和技術(shù)團(tuán)隊(duì)，以及優(yōu)秀的硬件設(shè)施。它擁有世界上第一家符合國際GMP標(biāo)準(zhǔn)的模塊化生物制藥工廠和全自動灌裝生產(chǎn)線。廠房符合NMPA、歐洲藥品管理局和美國食品和藥物管理局的標(biāo)準(zhǔn)，并通過了歐盟QP的GMP合規(guī)性審核。它有四條2000升的生產(chǎn)線，第二階段的總計(jì)劃產(chǎn)能將超過10萬升。西康能提供精準(zhǔn)的藥品監(jiān)管支持服務(wù)，與美國、歐盟、澳大利亞、印度、中國、新加坡等20多個(gè)國家和地區(qū)的管理機(jī)構(gòu)建立了密切的合作關(guān)系。CDMO業(yè)務(wù)在全球范圍內(nèi)開展，已為多家國內(nèi)外生物制藥公司提供GMP臨床藥物生產(chǎn)服務(wù)，支持合作伙伴在中國、美國、歐洲等近20個(gè)國家和地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其業(yè)務(wù)范圍包括細(xì)胞系開發(fā)、分析方法開發(fā)、流程開發(fā)與拓展、技術(shù)轉(zhuǎn)移、制劑開發(fā)、質(zhì)量管理與控制、CMC法規(guī)支持、項(xiàng)目管理等。西康除了擁有模塊化的生物制藥工廠和自動灌裝生產(chǎn)線外，還擁有世界級的實(shí)驗(yàn)室和質(zhì)量分析平臺，引進(jìn)LIMS管理體系，具有在多種條件下進(jìn)行多批次穩(wěn)定性研究的能力，能夠滿足各級客戶的各種質(zhì)量分析和檢測需求。這就是歐盟委托方偏向西康的原因。

筆者有幸了解到QP審計(jì)在武漢西康的過程。當(dāng)時(shí)因?yàn)槲骺瞪a(chǎn)的產(chǎn)品已經(jīng)通過了歐盟的臨床審批，所以有必要在歐洲進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2017年和2018年，西康接受了歐盟藥品監(jiān)管部門派出的質(zhì)量授權(quán)人的現(xiàn)場審核，以驗(yàn)證其質(zhì)量保證和控制體系能夠滿足歐洲臨床試驗(yàn)用生物制藥生產(chǎn)和測試的要求。

2017年3月，西康迎來第一次歐盟QP審核，歷時(shí)三天。審核主要包括現(xiàn)場審核和文件審核兩個(gè)環(huán)節(jié)。在現(xiàn)場審核中，對倉庫、公共系統(tǒng)設(shè)施、生物制品綜合制備系統(tǒng)生產(chǎn)車間和質(zhì)檢實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了檢查。在文件審核過程中，主要查看了幾個(gè)關(guān)鍵設(shè)備設(shè)施的驗(yàn)證文件、批量生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄、質(zhì)量管理體系的主要文件、幾個(gè)變更、偏差和CAPA案例等標(biāo)準(zhǔn)操作程序文件。

由于春節(jié)假期剛剛結(jié)束，西康還沒有開始生產(chǎn)，審核期間的QC活動剛剛開始，審核人員在審核過程中幾乎看不到現(xiàn)場活動，提高了文件審核的強(qiáng)度和深度。西康以其卓越的質(zhì)量體系符合歐盟GMP的要求，最終審核員在報(bào)告中給予了西康很高的評價(jià)。

為了審核更多的場地，審核員于2018年7月第二次前往西康。這個(gè)審核還是兩個(gè)環(huán)節(jié):現(xiàn)場審核和文件審核。在這次審核中，審核員看到了足夠多的現(xiàn)場活動，西康在第一時(shí)間對審核員提出的問題進(jìn)行了有效的回應(yīng)和整改。通過兩次審核的對比，審核員還發(fā)現(xiàn)，西康在過去的一年里以樂于改進(jìn)的態(tài)度快速成長，質(zhì)量體系比第一次成熟完善得多。第二次審核后不久，QP給了西康很高的評價(jià)。

經(jīng)過這兩次審核，西康無疑受益匪淺。經(jīng)過QP的審核，西康團(tuán)隊(duì)開始對GMP領(lǐng)域有了足夠的信心，同時(shí)也為客戶實(shí)現(xiàn)CMC開發(fā)和高質(zhì)量臨床藥物的商業(yè)化生產(chǎn)，布局全球市場奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2.歐盟QP審計(jì)要點(diǎn)

根據(jù)歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，對于CDMO國內(nèi)企業(yè)，除了原料藥或產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制是否符合歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求外，歐盟的審核重點(diǎn)是以下幾點(diǎn):

1)每批產(chǎn)品在放行前必須經(jīng)過歐盟內(nèi)部的QP認(rèn)證，然后才允許在歐盟銷售或出口。認(rèn)證只能由營銷許可證中確定的制造商或進(jìn)口商的質(zhì)量授權(quán)人員進(jìn)行。質(zhì)量被許可方需要確認(rèn)每批都符合營銷許可證持有人所在國家的法律、營銷許可證和GMP，并對此負(fù)責(zé)。

2)一批產(chǎn)品在審核前可能有幾個(gè)不同的生產(chǎn)、進(jìn)口、檢驗(yàn)和儲存場所。這意味著多個(gè)質(zhì)量被許可方可以分擔(dān)責(zé)任，但產(chǎn)品質(zhì)量被許可方之間分擔(dān)的責(zé)任應(yīng)在各方同意的正式文件中明確。文件應(yīng)詳細(xì)說明批次會議質(zhì)量管理計(jì)劃和質(zhì)量管理體系評估的所有偏差的影響的詳細(xì)責(zé)任。上述質(zhì)量被許可方可以隸屬于同一個(gè)制造授權(quán)持有者，也可以不隸屬于同一個(gè)制造授權(quán)持有者。

3)在簽發(fā)批次證書之前，QP應(yīng)考慮分開發(fā)送的批次產(chǎn)品和樣品的儲存和運(yùn)輸條件。進(jìn)口產(chǎn)品的抽樣應(yīng)充分代表整批產(chǎn)品?？梢匀W盟后取樣，也可以按照符合公司質(zhì)量體系的技術(shù)方案在第三國的生產(chǎn)現(xiàn)場取樣。不同地點(diǎn)的取樣責(zé)任應(yīng)在書面協(xié)議中規(guī)定。在歐盟以外采集的樣品應(yīng)以與代表性批次產(chǎn)品相同的方式運(yùn)輸。

4)如果在第三國生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行取樣，技術(shù)演示應(yīng)包括正式的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程，用于識別和控制與方案相關(guān)的任何風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)制作書面記錄，至少應(yīng)包括以下內(nèi)容:

一、制造活動的審核包括在第三國現(xiàn)場的任何抽樣活動和產(chǎn)品批次和樣品的運(yùn)輸評估，以確保進(jìn)口批次樣品的代表性。

Ii .全面的科學(xué)研究，包括支持第三國樣本進(jìn)口批次代表性的結(jié)論數(shù)據(jù)、第三國抽樣過程的描述、樣本與進(jìn)口批次運(yùn)輸條件的描述、任何差異的論證、第三國抽樣與進(jìn)口后抽樣的綜合分析，考慮抽樣與進(jìn)口批次之間的時(shí)間間隔，生成支持限制適當(dāng)定義的數(shù)據(jù)。

Iii .要求對進(jìn)口樣品進(jìn)行隨機(jī)定期分析，以證明第三國樣品的可靠性。

四.應(yīng)對任何意外結(jié)果或明確的OOS結(jié)果進(jìn)行審查。這意味著來自第三國的樣品的可靠性有問題，必須通知當(dāng)?shù)仡C發(fā)證書的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。這種情況的發(fā)生可能涉及產(chǎn)品潛在的質(zhì)量缺陷。詳見歐盟GMP指南第8章。

5)對于某些產(chǎn)品，需要考慮具體的指南，如歐盟GMP指南中的附錄2:人用生物藥物的生產(chǎn)和附錄3:放射性藥物的生產(chǎn)。

6)對產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)鍵影響的外包活動應(yīng)根據(jù)歐盟GMP指南第3部分質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行定義。因此，QP在簽發(fā)相關(guān)批次證書之前，應(yīng)了解審核結(jié)果對產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵影響。

7)為確保未經(jīng)認(rèn)證的批次不會轉(zhuǎn)移到庫存中進(jìn)行銷售而采取的保障措施應(yīng)是適當(dāng)?shù)?，可以是物理分離，如隔離、識別或使用經(jīng)驗(yàn)證的電子計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。如果未經(jīng)認(rèn)證的批次經(jīng)批準(zhǔn)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)地方，應(yīng)采取保護(hù)措施防止過早放行。如果即將發(fā)生待售庫存的轉(zhuǎn)移，應(yīng)在技術(shù)協(xié)議中規(guī)定通知QP出席證書的必要步驟，QP出席通知應(yīng)正式明確，并應(yīng)符合歐盟GMP指南第1部分第4章第10節(jié)的規(guī)定。

圖1。合格人員關(guān)注的流程

建議CDMO企業(yè)按照歐盟標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施QP體系，甚至培訓(xùn)相關(guān)人員。英國有專門針對質(zhì)量許可證持有者的培訓(xùn)中心，其課程采用模塊化教學(xué)，滿足不同需求，這不僅是為了滿足與歐盟對接的需要，也是企業(yè)的質(zhì)量管理體系將在QP體系的嚴(yán)格執(zhí)行中得以完善和完善。《藥品管理法》修訂后，規(guī)定“藥品經(jīng)營許可證持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品經(jīng)營和放行程序，對藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的放行藥品進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量被許可人簽字后方可放行”。可以預(yù)見，優(yōu)質(zhì)被許可人制度將在中國繼續(xù)蓬勃發(fā)展。

3.中國質(zhì)量律師制度的未來與展望

自從2010版GMP將質(zhì)量許可證制度引入中國后，保健食品行業(yè)也將引入這一制度。今年8月底，公布了《藥品管理法》審查結(jié)果，十三屆全國人大常委會第十二次會議審議了《藥品管理辦法》分組修訂稿，經(jīng)委員推薦通過。未來，我國將逐步建立完善的藥品可追溯性和藥物警戒制度，質(zhì)量律師制度也將發(fā)揮更大的作用。

據(jù)文獻(xiàn)研究，目前，與歐盟相比，我國的質(zhì)量律師制度還存在一些不足:

1.國內(nèi)大部分質(zhì)量授權(quán)人是由質(zhì)量部門兼任領(lǐng)導(dǎo)的。作為企業(yè)的雇員，工資的支付將對QP履行職責(zé)產(chǎn)生客觀影響；如果企業(yè)負(fù)責(zé)人兼任QP職務(wù)，由于需要考慮企業(yè)的利益，客觀上不可能保證其履行監(jiān)管義務(wù)。

2.如上所述，中國的QP主要由企業(yè)任命，并由監(jiān)管機(jī)構(gòu)備案。沒有統(tǒng)一詳細(xì)的專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，缺乏相關(guān)培訓(xùn)服務(wù)。要準(zhǔn)確評價(jià)和選擇他們的能力是不可能的。

3.同時(shí)，QP的責(zé)任太重，按照GMP，其職能與質(zhì)量負(fù)責(zé)人的界限不明確，容易給產(chǎn)品的質(zhì)量管理帶來隱患。

專家、學(xué)者和權(quán)威人士也呼吁政府建立完善的質(zhì)量律師注冊制度，以填補(bǔ)這一領(lǐng)域的缺陷。企業(yè)引入質(zhì)量授權(quán)人管理理念，不僅與歐盟接軌，也是對現(xiàn)有管理體系的拓展和完善，有利于進(jìn)一步加強(qiáng)和提升整體質(zhì)量管理。只有建立質(zhì)量授權(quán)人制度，保證制度的執(zhí)行不打折扣，才能進(jìn)一步完善企業(yè)質(zhì)量管理體系，強(qiáng)化有效的監(jiān)控功能。希望未來隨著質(zhì)量許可證制度的發(fā)展，我國的藥品質(zhì)量控制體系將越來越完善。

四.參考

1 .皇家醫(yī)藥學(xué)會。英國業(yè)務(wù)守則，2008.2.13

2.來自楊玥高鵬。歐美質(zhì)量律師制度的演變。政策與改革，第2卷，第5期，2008.05

3.宗陽。加強(qiáng)質(zhì)量許可證制度的執(zhí)行。醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)新聞，F(xiàn)02版，2011.11.07

4.楚舒針，賀平。質(zhì)量授權(quán)人注冊制度研究——基于我國MAH制度實(shí)施效果的分析。經(jīng)濟(jì)研究指南，第30期，2017: 192-193。

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