2019年7月18日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院南方醫(yī)院風(fēng)濕科雙葉團(tuán)隊(duì)在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM (IF=71)上發(fā)表了一篇題為“托法替尼治療無(wú)肌性皮肌炎-相關(guān)間質(zhì)性肺病”的文章。文章發(fā)現(xiàn)，Janus激酶(JAK)抑制劑托法替尼可顯著提高肌病皮肌炎-間質(zhì)性肺病(ADM-ILD)患者在MDA5陽(yáng)性早期的生存率。

慢性腎臟病是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，影響著全球約10%的人口，其中中國(guó)有1.2億人。貧血(定義為血紅蛋白水平

最后，NEJM還發(fā)布了一篇題為《羅沙達(dá)斯汀與慢性腎臟病貧血》的綜述文章，詳細(xì)分析了這兩項(xiàng)臨床研究的意義和有待解決的臨床問(wèn)題。

1.上海交通大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院的雙葉團(tuán)隊(duì)為治療MDA5抗體陽(yáng)性的皮肌炎-間質(zhì)性肺病帶來(lái)了新的希望

MDA5陽(yáng)性皮肌炎是一種罕見(jiàn)但極其嚴(yán)重的風(fēng)濕性免疫疾病。除了MDA5抗體的血清學(xué)標(biāo)記外，它通常以特征性皮疹、相對(duì)輕度的肌病和快速發(fā)展的間質(zhì)性肺病為特征，這導(dǎo)致進(jìn)行性呼吸衰竭。6個(gè)月死亡率可高達(dá)50%。該項(xiàng)目的主要研究員王曉東博士指出:“如果風(fēng)濕病中有代表性的紅斑狼瘡像‘狼’，那這種病就像‘虎’。近十年來(lái)主要在東亞報(bào)道。由于常規(guī)免疫治療效果不佳，對(duì)于我們的專(zhuān)家和不幸的患者來(lái)說(shuō)，這真的是一種“談虎色變”的感覺(jué)。因此，迫切需要探索新的治療方法，尋求突破。”

結(jié)果摘要

仁濟(jì)醫(yī)院南院風(fēng)濕科團(tuán)隊(duì)為解決這一臨床難題進(jìn)行了長(zhǎng)期不懈的努力，通過(guò)一系列生物標(biāo)志物和機(jī)制研究，逐漸將JAK抑制劑托法西提(原適應(yīng)癥為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)作為靶點(diǎn)，有望成為改善ADM-ILD患者預(yù)后的靶向藥物。該NEJM發(fā)表了該團(tuán)隊(duì)的單中心、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該結(jié)果表明托法替尼對(duì)早期患者具有顯著的臨床效果(ILD病程< 3個(gè)月，肺功能受損，但FVC≥50%預(yù)測(cè)值)。托法替尼組的6個(gè)月累積生存率明顯高于符合基線(xiàn)條件的歷史對(duì)照組(100%vs78%，P=0.0363)。

風(fēng)濕病-間質(zhì)性肺炎研究小組

“我們的研究結(jié)果并不意味著這個(gè)臨床問(wèn)題已經(jīng)解決，但核心信息是做出及時(shí)的診斷和早期的精確干預(yù)。值得警告的是，對(duì)于那些已經(jīng)進(jìn)入嚴(yán)重呼吸失代償期的患者來(lái)說(shuō)，死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。然而，我們的研究進(jìn)展是解決這一臨床問(wèn)題并跨越重要門(mén)檻的關(guān)鍵一步，”王曉東博士強(qiáng)調(diào)。

注:分析內(nèi)容引用自微信官方賬號(hào)，上海仁濟(jì)醫(yī)院南院。

參考信息:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1900045?查詢(xún)=特色_主頁(yè)

2.洛克沙司他用于治療腎病貧血患者(不透析)

貧血仍然是全世界沒(méi)有接受透析的慢性腎病患者中常見(jiàn)和嚴(yán)重的問(wèn)題。在中國(guó)，這種情況反映在開(kāi)始透析的患者血紅蛋白水平較低。廣州平均每分升7.3克，北京8.2克，上海7.7克。中國(guó)農(nóng)村透析患者的平均(SD)血紅蛋白水平為5.9±4.7g/dl，患者的心力衰竭和死亡率是城市的兩倍。

有證據(jù)表明，當(dāng)慢性腎臟病患者有效治療貧血時(shí)，輸血率降低，臨床效果改善。未經(jīng)治療的貧血與住院率、輸血率、死亡率和死亡率的增加有關(guān)。羅沙達(dá)斯汀(FG-4592，F(xiàn)ibroGen)是一種缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶抑制劑，可穩(wěn)定HIF-α亞單位，增加HIF轉(zhuǎn)錄活性。轉(zhuǎn)錄活性的增加導(dǎo)致編碼蛋白質(zhì)的早期反應(yīng)靶基因的功能激活，如促紅細(xì)胞生成素、促紅細(xì)胞生成素受體、血紅素生物合成酶和促進(jìn)鐵吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致協(xié)調(diào)的紅細(xì)胞生成。用小分子缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑間歇性提高缺氧誘導(dǎo)因子活性可能是治療貧血的一種創(chuàng)新方法。

從2015年12月至2016年9月，共隨機(jī)分為154例患者(洛克沙司他組102例，安慰劑組52例)。在這些患者中，2例未接受試驗(yàn)方案，152例留在安全人群中。安全人群中的一名患者服用安慰劑，然后失去隨訪(fǎng)，留下151名患者接受治療。共有131名患者完成了8周的治療期(洛克沙司他組87名患者)，安慰劑組44名患者。

羅沙他汀(FG-4592)是一種口服低氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶抑制劑，可刺激紅細(xì)胞生成，調(diào)節(jié)鐵代謝。在涉及慢性腎病患者的2期研究中，羅沙他汀將內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平增加到生理范圍內(nèi)或接近生理范圍，同時(shí)增加血紅蛋白水平并改善鐵穩(wěn)態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在未接受透析的中國(guó)慢性腎臟病患者中，8周后，洛克沙司他組的平均血紅蛋白水平高于安慰劑組。

參考文獻(xiàn):

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1813599?查詢(xún)=特色_主頁(yè)

3.羅沙他汀治療長(zhǎng)期透析患者的貧血

在中國(guó)，有1.2億人患有慢性腎病。據(jù)估計(jì)，在增加的1200萬(wàn)患者中，90%以上將接受透析治療，其中貧血是導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加的并發(fā)癥。臨床實(shí)踐指南推薦治療貧血。然而，中國(guó)只有一半的透析患者達(dá)到了重組紅細(xì)胞生成素治療的血紅蛋白水平，為10.0克/分升或更高。這種明顯的不足可能是由于藥物成本、炎癥引起的低反應(yīng)性或缺鐵引起的。

腎臟疾病患者的腎臟保留了產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的能力，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)的水平根據(jù)氧誘導(dǎo)的脯氨酰羥化酶的氧張力而變化。當(dāng)氧水平降低時(shí)，脯氨酰羥化酶活性降低，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-α亞基積累，缺氧誘導(dǎo)因子轉(zhuǎn)錄活性增加。它誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素、促紅細(xì)胞生成素受體和蛋白質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)鐵的腸道吸收和從巨噬細(xì)胞鐵儲(chǔ)存系統(tǒng)中回收鐵。

羅沙他汀(FG-4592)是一種有效且可逆的缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，可模擬缺氧的自然反應(yīng)。為了長(zhǎng)期維持療效，開(kāi)發(fā)了一種間歇性給予羅沙他汀治療慢性腎病患者貧血的策略。研究人員報(bào)告了一項(xiàng)為期6個(gè)月的中國(guó)透析患者3期試驗(yàn)的結(jié)果。

將305例患者隨機(jī)分為兩組(羅沙他汀組204例，依泊汀α組101例)，256例患者(分別為162例和94例)完成了26周的治療期。平均基線(xiàn)血紅蛋白水平為10.4克/分升。羅沙他汀導(dǎo)致血紅蛋白水平從基線(xiàn)到23周到27周(0.7±1.1g/dl)的平均變化大于EPO etin alfa(0.5±1.0g/dl)，這在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不差。與依泊汀α相比，羅沙星提高了轉(zhuǎn)鐵蛋白水平，維持了血清鐵水平，并降低了轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。第27周，羅沙他汀的總膽固醇下降幅度大于依泊汀α，低密度脂蛋白膽固醇下降。羅沙他汀組高鉀血癥和上呼吸道感染的發(fā)生率較高，而依泊汀α組高血壓的發(fā)生率較高。

總之，這個(gè)3期試驗(yàn)比較了26周羅沙迪特治療和依泊汀α治療對(duì)透析患者的療效，并顯示了羅沙星在治療貧血方面的非劣效性。

參考文獻(xiàn):

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901713?查詢(xún)=特色_主頁(yè)

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1908978