PD1單抗治療后出現(xiàn)乏力、低血糖、低血壓，要警惕中樞性皮質(zhì)功能減退（ACTH缺乏） 。

作者丨曾梅芳 趙曉龍 周麗諾 李益明

單位丨復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科

來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

老高今年55歲，上海人。2010年6月底，他因為“血尿”就診，檢查發(fā)現(xiàn)右腎腫瘤，行手術(shù)治療，病理為腎透明細胞癌，分期I期。

他和家人十分慶幸腫瘤發(fā)現(xiàn)的早，能夠通過手術(shù)切除。但萬萬沒有想到，平安度過5年之后，2015年9月他突然出現(xiàn)右大腿疼痛，就診發(fā)現(xiàn)右髂骨、左股骨多發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移，肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移。先后使用索拉非尼、阿西替尼治療，然而腫瘤并沒有得到控制，右腿疼痛加劇，甚至不能翻身、下地行走需要攙扶。

幸運的是，他有一個非常關(guān)心他的妻子，經(jīng)過多方打聽，他們開始考慮加用尚未在國內(nèi)上市的PD1單抗治療。從香港的私人診所購買藥物后，2016年4月老高開始使用nivolumab靜脈輸注（在此之前為增加PD1單抗療效已行右髂骨病灶放療），每2周一次。

盼望的奇跡發(fā)生了，治療2次以后老高就可以獨立下地行走了，4次以后開始能夠自行上下樓梯，復(fù)查轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。

因為在臨床試驗中就發(fā)現(xiàn)nivolumab經(jīng)常導(dǎo)致甲狀腺功能異常，老高每個月會常規(guī)復(fù)查甲狀腺功能、血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能。2016年6月常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)“原發(fā)性甲狀腺功能減退癥”，予左旋甲狀腺素口服替代治療。甲狀腺功能變化情況詳見表1。

表1 甲狀腺功能的動態(tài)變化

情況好像都在朝好的方面發(fā)展，然而生活總是充滿了波折。老高有2型糖尿病病史，并于2014年開始使用諾和靈30R皮下注射降糖；血壓稍高（150 / 95mmHg），但未服用抗高血壓藥物。2016年10月，他出現(xiàn)不明原因的乏力、頻發(fā)低血糖，即使停止注射胰島素，也會經(jīng)常有心慌、出冷汗等疑似低血糖的癥狀出現(xiàn)；監(jiān)測血壓也降到了110/70mmHg。老高到內(nèi)分泌科門診就診，醫(yī)生全面了解病史后，考慮需要排查腎上腺皮質(zhì)功能減退。

檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平偏低（3.65μg/ dL），促腎上腺皮質(zhì)激素正常范圍內(nèi)（ACTH 33.2pg / mL，參考范圍0~46），血鈉偏低（131mmol / L），血鉀正常（4mmol / L），嗜酸性粒細胞比例（4.2％）和白細胞計數(shù)（6.2 * 10 ^ 9 / L）正常。

經(jīng)驗性給予醋酸可的松口服（12.5mg，每日一次），患者癥狀明顯改善，但仍偶有疑似低血糖癥狀出現(xiàn)。3周后內(nèi)分泌病房住院評估。

入院查血皮質(zhì)醇明顯降低（0.81ug/dL），ACTH <10IU/L，甲狀腺功能提示原發(fā)性甲減，余垂體功能基本正常（表2）。糖化血紅蛋白6.3%，糖尿病自身抗體（GADA、IAA、ICA）均為陰性。血鈉142umol/L, 肝腎功能，血脂，血尿常規(guī)均正常。甲狀腺B超示甲狀腺彌漫性病變。垂體MRI示垂體未見異常占位病灶，強化不均勻（圖1）。

表2 入院及隨訪激素水平變化

*服用醋酸可的松25mg后2小時

圖1 垂體強化不均勻，未見占位性病變

診斷“孤立性ACTH缺乏癥”，病因考慮nivolumab誘發(fā)的淋巴細胞性垂體炎。

治療上予以調(diào)整醋酸可的松替代劑量，晨起16.7mg（2/3片），下午8.3mg（1/3片）；根據(jù)癥狀隨后分別加量至晨起25mg（1片），下午12.5mg（半片）。左旋甲狀腺素替代劑量根據(jù)TSH結(jié)果調(diào)整，最終加至100μg一天一次。

醫(yī)生建議暫時停用nivolumab，但老高和妻子非常擔心腫瘤再度生長，加之在患友微信群中看到有減劑量應(yīng)用的先例，故改以較低劑量（1-1.5mg / kg）和較長間隔（每4周）“打折”使用PD1單抗，期間腫瘤控制良好。

2017年4月，老高進行了一次全面復(fù)查。其中甲狀腺激素水平正常，醋酸可的松25mg口服后2小時血皮質(zhì)醇14.62μg/ dL（表1，表2）。服用拜糖平50mg一天三次降糖，低血糖癥狀基本消失。之后，nivolumab成功恢復(fù)常規(guī)劑量和間隔繼續(xù)治療。

現(xiàn)在老高自我感覺良好，不但回到了工作崗位，還在妻子的陪伴下玩塞班、坐游輪，盡情享受生活的美好。

經(jīng)驗與體會

近年來，PD1單抗成為了腫瘤治療的新寵。它另辟蹊徑，通過恢復(fù)機體對腫瘤的免疫應(yīng)答，殺滅腫瘤細胞。Nivolumab（Opdivo?）是PD1的單克隆IgG抗體，已經(jīng)證實可以明顯改善晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌等多種腫瘤患者的生存時間。

但PD1被阻斷同時也會引起T細胞攻擊正常組織，導(dǎo)致各種免疫相關(guān)不良事件。常見如原發(fā)性甲減（9%）、原發(fā)性甲亢（2.7%）、肺炎（3.1%）、結(jié)腸炎（2.9%）等，腎上腺炎（1%）、1型糖尿病（0.9%）和垂體炎（0.6%）相對少見。

一般來說，垂體炎導(dǎo)致激素缺乏的順序如下：ACTH> TSH>促性腺激素（LH/FSH）>PRL>生長激素（GH）；而垂體占位或手術(shù)后容易出現(xiàn)GH和LH / FSH缺乏，較少引起ACTH和TSH分泌較少。迄今為止見諸報道的nivolumab相關(guān)垂體炎均表現(xiàn)為孤立性ACTH缺乏。

孤立性ACTH缺乏癥在一般人群中也是罕見疾病，其特征為中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退（ACTH分泌減少），除ACTH外其余垂體激素分泌正常，垂體影像學(xué)上不存在明顯器質(zhì)性改變。腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀多表現(xiàn)為乏力、納差、體重下降、低血糖、低血壓等，沒有特征性，尤其在晚期病人容易誤認為與腫瘤消耗、惡液質(zhì)有關(guān)，加之臨床少見，很多醫(yī)生對其缺乏認識，非常容易漏診。

如果沒有得到及時的診斷和治療，加之腫瘤晚期患者又合并了很多其他情況，很可能在應(yīng)激的情況下出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)危象，表現(xiàn)為難以糾正的低血糖、低血壓和低血鈉，危及生命。另外，甲狀腺激素可以加速血中皮質(zhì)醇的代謝，增加腎上腺皮質(zhì)危象的風(fēng)險。

因此，我們建議接受nivolumab治療的患者定期隨訪血糖、血壓和血鈉，如果出現(xiàn)不明原因的乏力、納差、體重減輕，應(yīng)考慮評估腎上腺皮質(zhì)功能。初步評估檢查包括晨起空腹血皮質(zhì)醇和ACTH。排除外源性糖皮質(zhì)激素使用的情況下，血皮質(zhì)醇明顯降低（<3μg/dl）應(yīng)考慮皮質(zhì)功能減退；血皮質(zhì)醇>15μg/dl可基本排除皮質(zhì)功能減退；血皮質(zhì)醇在3~15μg/dl時需要行興奮試驗進一步評估（如ACTH興奮試驗、低血糖興奮試驗）。

在這類患者中使用左旋甲狀腺素替代時，醫(yī)生應(yīng)考慮到是否存在腎上腺皮質(zhì)功能減退的可能，避免誘發(fā)危象。CTLA4單抗（如ipilimumab）導(dǎo)致的垂體炎更為多見（9.1%），更應(yīng)常規(guī)監(jiān)測以上指標。

治療上，Nivolumab導(dǎo)致的甲減一般使用左旋甲狀腺素替代即可，可繼續(xù)抗PD1治療。如果出現(xiàn)了垂體炎，在疑似腎上腺皮質(zhì)危象、急危重癥、嚴重低鈉血癥、低血壓、頭痛時需要使用大劑量激素沖擊治療（40mg甲強龍或以上）；癥狀較輕的患者也可以直接使用生理劑量的糖皮質(zhì)激素替代治療，首選醋酸可的松和氫化可的松；nivolumab應(yīng)考慮暫時停用，癥狀較輕的患者也可以考慮參考本案例患者減量延長間隔使用。

（本文為醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權(quán)并標明作者和來源。）