犬貓淋巴瘤

張斌寵福新動(dòng)物醫(yī)院北京市昌平區(qū)回龍觀龍金六區(qū)16號(hào)樓01低相102208

摘要

起源于血細(xì)胞的腫瘤稱為造血系統(tǒng)腫瘤。其中包括從淋巴細(xì)胞系統(tǒng)開(kāi)始的腫瘤(惡性淋巴瘤、淋巴細(xì)胞性白血病、腸細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤)和從骨髓細(xì)胞株開(kāi)始的腫瘤。惡性淋巴瘤(又稱淋巴肉瘤、淋巴瘤)是淋巴細(xì)胞系統(tǒng)幼稚細(xì)胞(淋巴母細(xì)胞)或成熟細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)的惡性腫瘤。這種腫瘤通常是惡性的。在大多數(shù)情況下，淋巴瘤會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)、脾臟和/或腫瘤性淋巴細(xì)胞的微觀滲透。在白血病性淋巴瘤中，血液中，甚至骨髓中都能發(fā)現(xiàn)腫瘤性淋巴細(xì)胞。

淋巴瘤的診斷主要通過(guò)病史、體檢和細(xì)針穿刺來(lái)確診。治療目前主要通過(guò)化療進(jìn)行治療，目前主流有CHOP程序和CP程序兩個(gè)。

關(guān)鍵詞：淋巴瘤診斷治療化療

1.生理功能

淋巴細(xì)胞(lymphocyte)是白細(xì)胞的一種。由淋巴器官生成，機(jī)體免疫反應(yīng)功能的重要細(xì)胞成分。淋巴器官根據(jù)發(fā)生和功能可分為中樞淋巴器官(又稱初級(jí)淋巴器官)和周?chē)馨推鞴?又稱次級(jí)淋巴器官)。他們?cè)跊](méi)有抗原刺激的情況下增殖淋巴細(xì)胞，成熟后傳遞到周?chē)馨推鞴?。成熟的淋巴?xì)胞要依靠抗原刺激分化增殖，然后發(fā)揮免疫功能。

2.疾病的定義

惡性淋巴瘤是犬最常見(jiàn)的造血系統(tǒng)腫瘤，是源于實(shí)質(zhì)器官的淋巴型惡變，10萬(wàn)只中每年約有114只發(fā)病(Dobson等，2002年)。淋巴瘤可表現(xiàn)為多種臨床類型組織結(jié)構(gòu)類型。

多心淋巴瘤、縱隔(或胸腺)淋巴瘤、胃腸道淋巴瘤、皮膚淋巴瘤、結(jié)外淋巴瘤(最常見(jiàn)的是CNS、鼻子、腎臟或眼睛淋巴瘤)

大多數(shù)情況下只患有多中心型淋巴瘤，腫瘤影響多個(gè)淋巴結(jié)，在脾臟、肝臟和骨髓中也很常見(jiàn)。多心淋巴瘤患者淋巴結(jié)腫大。很少，淋巴瘤僅限于單個(gè)淋巴結(jié)或機(jī)體某個(gè)區(qū)域的淋巴結(jié)。

3.發(fā)病機(jī)制

狗淋巴瘤的原因被認(rèn)為是多種因素，無(wú)法確定單個(gè)病因。但是，特定血統(tǒng)的動(dòng)物腫瘤發(fā)病率數(shù)值高表明遺傳是一個(gè)明顯的因素。

貓淋巴瘤的發(fā)病年齡從時(shí)間曲線來(lái)看是雙峰型的。第一個(gè)高峰在2歲左右，第二個(gè)高峰出現(xiàn)在10-12歲。位于第一高峰的發(fā)病貓多為貓白血病陽(yáng)性，第二高峰的貓為貓白血病病毒陰性。貓白血病病毒呈陽(yáng)性，患淋巴瘤的貓平均年齡為3歲，貓白血病為陰性，患淋巴瘤的貓平均年齡為7-8歲。

4.臨床特征

4.1個(gè)淋巴瘤的臨床特點(diǎn)

絕大多數(shù)病例患有多中心性淋巴瘤，腫瘤影響多個(gè)淋巴結(jié)，在脾、肝、骨髓中也很常見(jiàn)。多中心性淋巴瘤患者可表現(xiàn)為全身性淋巴結(jié)腫大。很少，淋巴瘤僅限于單個(gè)淋巴結(jié)或機(jī)體某個(gè)區(qū)域的淋巴結(jié)。根據(jù)淋巴結(jié)侵犯程度和其他器官的侵犯程度，疾病可分為5期。

犬淋巴瘤臨床分期

分割

侵犯的組織或機(jī)構(gòu)。

I

單個(gè)淋巴結(jié)或器官的淋巴組織(骨髓除外)

愛(ài)知

一個(gè)地區(qū)的多個(gè)淋巴結(jié)

三

全身淋巴結(jié)增大

四

肝臟和/或脾臟相關(guān)的

v

血液、骨髓和/或其他器官系統(tǒng)相關(guān)

宗格淋巴瘤可能來(lái)自前縱隔腫大淋巴結(jié)或胸腺殘骸。很多情況下，縱隔淋巴結(jié)是T細(xì)胞型淋巴瘤，伴有惡性腫瘤引起的高血鈣。胸腔積液會(huì)引起相關(guān)臨床癥狀，包括呼吸困難及運(yùn)動(dòng)不耐受。高血鈣也會(huì)引起明顯的臨床癥狀。

胃腸道淋巴瘤可能發(fā)生在胃、小腸、大腸，經(jīng)常涉及腸系膜淋巴結(jié)和肝臟。這種類型的淋巴瘤可能表現(xiàn)為胃和/或腸的單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)性變化或胃壁(粘膜下)的擴(kuò)散性浸潤(rùn)，沒(méi)有結(jié)節(jié)性癥狀。根據(jù)胃腸道淋巴瘤的類型，臨床癥狀可能表現(xiàn)為胃腸梗塞和腸梗阻癥狀，還會(huì)出現(xiàn)消化不良和腹瀉癥狀，伴隨著嚴(yán)重的減肥和腹腔積液。

皮膚淋巴瘤可以看到多發(fā)性~全身性結(jié)節(jié)、斑點(diǎn)、常見(jiàn)潰瘍性結(jié)扎或頭皮屑等皮膚病灶。很多情況下包括口腔黏膜。最常見(jiàn)的原發(fā)性親表皮性淋巴瘤是“真菌病”

原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤在狗身上很少見(jiàn)，但一般會(huì)侵犯機(jī)體的任何器官。狗結(jié)外淋巴瘤最常見(jiàn)的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)、鼻子、眼睛和腎臟。主要癥狀取決于病變器官系統(tǒng)。

4.2貓淋巴瘤的主要特征

貓惡性淋巴瘤根據(jù)解剖部位分為：(1)多心淋巴瘤(外周淋巴結(jié))、(2)縱橫隔膜淋巴瘤、(3)胃腸道淋巴瘤、(4)淋巴結(jié)外淋巴瘤、(5)白血病。隨著時(shí)間的推移，各種類型的發(fā)病率發(fā)生了變化，今天很多國(guó)家胃腸淋巴瘤最常見(jiàn)，其次是鼻淋巴瘤。結(jié)外淋巴瘤比狗更常見(jiàn)于貓。

縱隔淋巴瘤位于縱隔、胸骨淋巴結(jié)或胸腺。在最近的研究中，危險(xiǎn)淋巴瘤的比例低于胃腸道淋巴瘤和外周性淋巴瘤，通常發(fā)生在平均年齡為2 ~ 3歲的貓身上。大部分縱隔淋巴瘤是因?yàn)樨堅(jiān)谛厍粌?nèi)長(zhǎng)瘡，導(dǎo)致呼吸困難癥狀(呼吸困難、呼吸急促)。

、厭食、返流）。X線片上可見(jiàn)心臟頭側(cè)有一團(tuán)塊，伴有胸腔內(nèi)結(jié)構(gòu)向尾側(cè)移位以及氣管抬高。胸腔積液是常見(jiàn)的X線影像，而隱藏了真正的腫瘤。在這些病例中超聲檢查十分有用。相比于犬，外周淋巴瘤罕見(jiàn)于貓，所有淋巴瘤病例中，僅10%屬于之一類型。同時(shí)疾病更長(zhǎng)局限在單個(gè)淋巴結(jié)或區(qū)域淋巴結(jié)。全身性淋巴結(jié)病變十分罕見(jiàn)。臨床癥狀為非特異性癥狀，特征為單個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)增大，無(wú)痛感。此外，在病程后期，會(huì)發(fā)生肝臟腫大、脾臟腫大和骨髓浸潤(rùn)。比起吸針抽吸，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)活檢或切除整個(gè)淋巴結(jié)進(jìn)行診斷。

胃腸道或消化道淋巴瘤常用語(yǔ)描述所有胃、腸道、腸系膜淋巴結(jié)和肝臟的淋巴瘤。但建議這個(gè)屬于僅用于描述胃腸道淋巴瘤。胃腸道淋巴瘤是淋巴瘤最重要的類型，同時(shí)也是貓最重要的腹腔腫瘤疾病。貓上有幾種胃腸道淋巴瘤的亞型。最常見(jiàn)的類型是大細(xì)胞（幼稚細(xì)胞、高分級(jí)）性淋巴瘤。較少見(jiàn)低分級(jí)（小細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或成熟細(xì)胞）性淋巴瘤生物學(xué)行為的侵襲性更低。即使進(jìn)行多藥物化療，大細(xì)胞（高分級(jí)、淋巴母細(xì)胞）性胃腸道淋巴瘤的預(yù)后也較為慎重（中位存活時(shí)間為4-7個(gè)月），而小細(xì)胞淋巴瘤口服化療藥物之后的預(yù)后良好。

結(jié)外淋巴瘤可能原發(fā)于很多部位；貓最常見(jiàn)的發(fā)病部位為鼻腔、腎臟、皮膚、CNS和眼部。鼻腔淋巴瘤是最常見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，可引起鼻腔腫瘤常見(jiàn)癥狀。腎臟淋巴瘤占所有淋巴瘤15%。幾乎所有病例都是雙腎發(fā)病。又是繼發(fā)肝臟、脾臟和CNS病變。皮膚淋巴瘤罕見(jiàn)于貓。

5. 診斷

外周淋巴結(jié)病變可能是最常見(jiàn)的臨床癥狀，體格檢查還可能發(fā)現(xiàn)其他異常，例如肝腫大、腹部腫物、粘膜蒼白、腹腔積液等。

所有病例都應(yīng)至少完成以下檢查：生化、血液學(xué)和尿液檢查。根據(jù)患犬的臨床表現(xiàn)還可進(jìn)行其他診斷性檢查，包括增大的淋巴結(jié)的FNA檢查、胸腔和腹腔X線檢查、腹部超聲檢查和活組織檢查。

外周淋巴結(jié)病變的鑒別診斷較少。淋巴瘤是主要排除的疾病，但也有可能是其他轉(zhuǎn)移性腫瘤疾病，一些慢性皮膚病也會(huì)出現(xiàn)類似的變化。若只是單一淋巴結(jié)增大，診斷難度將增加。FNA是一項(xiàng)非常有用的診斷試驗(yàn)，若要采取FNA檢查最好不要穿刺下頜淋巴結(jié)。不管怎樣FNA是疑似淋巴瘤病例的快速診斷檢查。

淋巴瘤的細(xì)胞學(xué)穿刺檢查可見(jiàn)：

圓形細(xì)胞；在圓形細(xì)胞瘤中核質(zhì)比很高（細(xì)胞核幾乎充滿了整個(gè)細(xì)胞）；通常無(wú)空泡或顆粒；胞漿多為深藍(lán)（少量細(xì)胞中細(xì)胞核附近可見(jiàn)淺染新月形區(qū)域）；核仁明顯

大淋巴細(xì)胞瘤：細(xì)胞大小和中性粒細(xì)胞相當(dāng)，甚至更大

活組織檢查能為病理學(xué)家提供更詳細(xì)的信息，也能為外科提供參考，使預(yù)后更加準(zhǔn)確，有利于和主人溝通，制定合適的治療計(jì)劃。切開(kāi)活組織檢查是最佳的檢查方式，尤其是淋巴結(jié)較小時(shí)。很多情況下可用tru-cut活組織檢查獲取樣本。

如果病例出現(xiàn)副腫瘤綜合征診斷思路可能就沒(méi)有那么清晰了。據(jù)報(bào)道，40%的患犬會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥，但是這些患犬沒(méi)有外周淋巴結(jié)病變。高鈣血癥患犬最好進(jìn)行胸腔X線檢查，伴有高鈣血癥的淋巴瘤患犬的腫瘤主要位于縱膈，其次為骨髓。免疫介導(dǎo)性溶血貧血和免疫介導(dǎo)性血小板減少癥都是淋巴瘤的常見(jiàn)副腫瘤綜合征，因此出現(xiàn)這些疾病的患犬都要認(rèn)真排查淋巴瘤。

一旦通過(guò)FNA確診為淋巴瘤之后需要進(jìn)行淋巴結(jié)采樣進(jìn)行病理學(xué)檢查，以區(qū)分是B細(xì)胞淋巴瘤還是T細(xì)胞淋巴瘤，兩者的預(yù)后相差很大。

6. 治療

淋巴瘤如果不進(jìn)行治療會(huì)迅速發(fā)展（數(shù)周至數(shù)月）至末期。但是通過(guò)化療可以顯著改善患病動(dòng)物的壽命及生活質(zhì)量，目前存在很多治療規(guī)程，其效果、毒性風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用各不相同（Chun 等，2009）。

6.1 姑息療法

對(duì)于無(wú)法承擔(dān)化療費(fèi)用或不接受“真正”化療的主人，可單獨(dú)使用潑尼松龍（1.0-1.5mg/kg PO）可以緩解病情，副作用風(fēng)險(xiǎn)較小。但單獨(dú)使用類固醇藥物的預(yù)后一般較差（1-4個(gè)月），而在疾病惡化后更換至真正的化療方案通常效果不佳，因?yàn)轭惞檀贾委熆梢詫?dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。單獨(dú)使用時(shí)最為有效的化療藥物是多柔比星（28-30mg/平方米 嚴(yán)格靜注，持續(xù)超過(guò)20min,每21-28天治療4-5次）。治療方案最終臨床有效率相對(duì)較高（50%-70%），中位存活時(shí)間5-7個(gè)月。

6.2 化療

淋巴瘤的化療效果通常較好。淋巴瘤最好的化療規(guī)程應(yīng)用了環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松（CHOP規(guī)程）。很多人將左旋天冬酰胺酶加入本方案中。最常用的CHOP-L-ASP方案如今作為19-25周的短期方案使用。通常多中心B細(xì)胞淋巴瘤的有效率為85%，中位存活時(shí)間為12個(gè)月（Piek 等，1999），10%-15%的患病動(dòng)物在24個(gè)月后依然存活。T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后較差（中位存活時(shí)間為6-9個(gè)月）

多中心淋巴瘤的化療規(guī)程CHOP方案：

圓形細(xì)胞，核質(zhì)比很，無(wú)空泡或顆粒，胞漿多為深藍(lán)，核仁明顯

多中林淋巴瘤的化療規(guī)程 25周
藥物和劑量	周week
1	2	3	4	6	7	8	9	11	13	15	17	19	21	23	25
長(zhǎng)春新堿 0.7mg/㎡ IV	*		*		*		*		*		*		*		*
左旋天冬酰胺酶 400IU/㎡ IM	*
環(huán)磷酰胺 200-250mg/㎡IV or Po		*				*				*
多柔比星 25-30mg/㎡ over 20min IV				*				*				*		*		*
潑尼松mg/kg/日，Po	2	1.5	1	0.5

6.3貓淋巴瘤的治療

貓淋巴瘤的治療方法取決于患病動(dòng)物的嚴(yán)重程度、淋巴瘤類型（B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤）和客戶期望值。如同犬淋巴瘤，貓淋巴瘤可通過(guò)給予潑尼松龍（2mg/kg/天）進(jìn)行姑息治療，可使癥狀緩解數(shù)周甚至數(shù)月。但這并不是最佳治療方案。

貓淋巴瘤的治療方案：

貓單純的鼻腔淋巴瘤可以通過(guò)放療成功治療，長(zhǎng)期存活的病例并不少見(jiàn)。貓淋巴瘤的其他解剖學(xué)類型最好通過(guò)多藥物化療規(guī)程進(jìn)行治療（例如，幼稚細(xì)胞/大細(xì)胞型淋巴瘤時(shí)選用COP規(guī)程進(jìn)行治療）或口服化療藥物（小細(xì)胞淋巴瘤時(shí)：苯丁酸氮芥和潑尼松龍）苯丁酸氮芥 PO 20mg/㎡ 每14天一次 +潑尼松龍 PO 2mg/kg/天 持續(xù)3-12月，之后改為1mg/kg/天，終身用藥。

貓大淋巴細(xì)胞（高分級(jí)）性淋巴瘤的COP規(guī)程：

周	長(zhǎng)春新堿 0.7-0.75mg/㎡嚴(yán)格IV	環(huán)磷酰胺200-300mg/㎡po or IV 在長(zhǎng)春新堿之后給藥	潑尼松龍
1	1*IV	1 口服	潑尼松龍 PO 2mg/kg/天 持續(xù)6月，之后改為1mg/kg/天，給藥 12個(gè)月然后停藥
2	1* IV
3	1*IV
4	1*IV	1 口服
5
6
7	1*IV	1 口服
8
9
10	1*IV	1 口服
Etc

6.4 腫瘤復(fù)發(fā)的治療

每個(gè)醫(yī)生包括主人都希望自己的病例或者患犬能戰(zhàn)勝病魔。然而不幸的是，大多數(shù)病例會(huì)復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)后我們又不知道何去何從。若病例之前的緩解維持了很長(zhǎng)時(shí)間，那么可以使用之前的化療方案再次進(jìn)行化療。若之前的緩解只維持了很短時(shí)間，或者再次誘導(dǎo)化療不能達(dá)到完全緩解則建議采取補(bǔ)救治療。

未接受多柔比星治療的患犬可以使用該藥物治療，也可以聯(lián)合使用L-天門(mén)冬酰胺酶。已使用過(guò)多柔比星的患犬可以更換為MOPP（苯丁酸氮芥，長(zhǎng)春新堿，甲基芐肼和潑尼松方案），也可用洛莫司丁代替苯丁酸氮芥和長(zhǎng)春新堿（Moore 等，1999）.這些都是比較好的對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的治療方案。

其他的補(bǔ)救治療措施包括達(dá)卡巴嗪和多柔比星（Van Vechten 等1990）、達(dá)卡巴嗪和洛莫司?。‵lory 等，2008）、洛莫司丁和L-天門(mén)冬酰胺酶（Saba 等，2007）.但是不管采取何種治療方案，腫瘤都會(huì)復(fù)發(fā)。

7.預(yù)后

7.1犬淋巴瘤的預(yù)后影響因素

預(yù)后不良的指征包括化療后癥狀未完全緩解、之前使用過(guò)皮質(zhì)激素類藥物、亞分期B、T細(xì)胞型免疫分型和某些臨床類型（皮膚，CNS或腎臟淋巴瘤）?；熀蟀Y狀未完全緩解預(yù)示預(yù)后不良，化療之前使用過(guò)皮質(zhì)激素類藥物會(huì)對(duì)化療效果有影響，臨床上B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后要好于T細(xì)胞淋巴瘤。皮膚，CNS，腎臟，肝臟淋巴瘤的預(yù)后謹(jǐn)慎。

7.2 貓淋巴瘤的預(yù)后影響因素

不論是大淋巴細(xì)胞淋巴瘤還是小淋巴細(xì)胞淋巴瘤以及高分級(jí)還是低分級(jí)，貓淋巴瘤最重要的預(yù)后影響因素都是臨床癥狀能否完全緩解。與犬相比，免疫分型對(duì)貓淋巴瘤的預(yù)后影響不大。特定的結(jié)外淋巴瘤預(yù)后較好（貓鼻腔淋巴瘤）。FELV陰性的縱膈淋巴瘤存活時(shí)間似乎更長(zhǎng)。

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