韓國化系列解讀:
藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)總結(jié)
第1卷:數(shù)值修復(fù)、處理和報(bào)告原則集
編輯:魏衛(wèi)偉
審計(jì):GMP-QC技術(shù)組
檢查技術(shù)人員在維修和處理數(shù)字時(shí)經(jīng)常引起混亂。例如,結(jié)果中需要保留多少有效的字?合同原則是“四舍五入”還是“四舍五入和錯(cuò)誤對(duì)”?是直接報(bào)告測試結(jié)果的所有數(shù)字,還是在合同后報(bào)告?
為此,QC咨詢小組研究了當(dāng)前主要法規(guī)/準(zhǔn)則、藥典、國家標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)刊物等,對(duì)相關(guān)內(nèi)容(要求和建議)進(jìn)行了總結(jié),以供參考。
第一部分?jǐn)?shù)值修復(fù)處理.相關(guān)要求和建議的實(shí)例和解釋
* [GB/t8170-2008]“數(shù)值修改規(guī)則和限制值的表示和判斷”(rules of rounding off for numerical values expression and judgement of limiting values)
*中國食品藥品檢驗(yàn)檢測技術(shù)系列
解釋:
1)如果要放棄的數(shù)字最左邊的數(shù)字小于5,則下降,剩下的數(shù)字保持不變。
2)如果要放棄的數(shù)字最左邊的數(shù)字大于5,則加1,為保留數(shù)字的最后一個(gè)數(shù)字加1。
3)要放棄的數(shù)字最左邊的數(shù)字是5,后面是非零數(shù)字時(shí)的1。也就是說,保留數(shù)字的最后一個(gè)數(shù)字加1。
4)要放棄的數(shù)字最左邊的數(shù)字是5,后面沒有數(shù)字,或者都是0:如果剩下的最后一個(gè)數(shù)字是奇數(shù)(1、3、5、7、9),則再進(jìn)一步。如果保留的最后一個(gè)數(shù)字是偶數(shù)(0、2、4、6、8),則放棄。
5)不允許連續(xù)維修,建議數(shù)字在確定維修間隔或指定維修位數(shù)后,必須一次獲得一次結(jié)果,根據(jù)上述規(guī)則,不能連續(xù)多次簽訂合同。(大衛(wèi)亞設(shè))。
* [中國藥典]案例(試驗(yàn)方法和限制)
1)本次藥典規(guī)定的各種純度和限量值與制劑的重量差異包括上限和下限本身和中間值。規(guī)定的這些數(shù)字,無論是百分比還是絕對(duì)數(shù)字,其最后一個(gè)數(shù)字都是有效位。
2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果在計(jì)算過程中比規(guī)定的有效數(shù)字多保留一位,然后根據(jù)有效數(shù)字的維修規(guī)則四舍五入到規(guī)定的有效數(shù)字。計(jì)算出的最終數(shù)字或測量讀數(shù)均可根據(jù)維修規(guī)則舍入到規(guī)定的有效位,并將這些數(shù)字與標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的限制值進(jìn)行比較,以確定是否滿足規(guī)定的限制。
解釋:
1)為了便于記憶,上述舍入規(guī)則可以用以下口述來概括。
"如果不是4、6、5、0,則為1、5、5、5、5、5、5、5、5、5、5、5、5、5、5、5
2)在確定藥品質(zhì)量是否符合規(guī)定之前,所有數(shù)據(jù)都必須根據(jù)有效數(shù)字和數(shù)字獸藥規(guī)則進(jìn)行運(yùn)算,并在《中國藥典》 2015年版第4部分《是》第25條和GB/T 8170-2008[數(shù)字獸藥規(guī)則和限值的表示和判斷]中規(guī)定。
注:藥典案例和GB/T 8170-2008的原則僅適用于藥檢工作中生物特征統(tǒng)計(jì)法以外的各種測量或計(jì)算數(shù)值(中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范2019年版)。
建議:實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比指定的有效數(shù)字多保留2位數(shù),并根據(jù)有效數(shù)字的維修規(guī)則四舍五入到規(guī)定的有效數(shù)字位置。
*[EP]ge naral notice-rounding rule(tests and assays)
1) In determining
compliance with a numerical limit, the calculated result of a test or assay is first rounded to the number of significant figures stated, unless otherwise prescribed. The limits, regardless of whether the values are expressed as percentages or as absolute values, are considered significant to the last digit shown (for example 140 indicates 3 significant figures). The last figure of the result is increased by one when the part rejected is equal to or exceeds one half-unit, whereas it is not modified when the part rejected is less than a half-unit.解讀:
1) 規(guī)定了檢測結(jié)果需要進(jìn)行修約,數(shù)值最后一位為有效位,需要按照要求進(jìn)行有效位的保留。
2) 在數(shù)據(jù)修約方面,直接采用四舍五入的原則,要舍棄的數(shù)字如果大于等于5則進(jìn)一,如果少于5則直接舍去。
備注:應(yīng)當(dāng)參考最新版藥典凡例。
*【USP】 Genaral No. Rounding Rules
1) The observed or calculated values shall be rounded off to the number of decimal places that is in agreement with the limit expression.
Numbers should not be rounded until the final calculations for the reportable value have been completed.
Intermediate calculations ., slope for linearity) may be rounded for reporting purposes, but the original (not rounded) value should be used for any additional required calculations. Acceptance criteria are fixed numbers and are not rounded.
2) When rounding is required, consider only one digit in the decimal place to the right of the last place in the limit expression.
If this digit is smaller than 5, it is eliminated and the preceding digit is unchanged. If this digit is equal to or greater than 5, it is eliminated and the preceding digit is increased by 1.
解讀:
1) 讀到的或計(jì)算出的數(shù)值要修約至與限度一樣的小數(shù)位數(shù)。
2) 數(shù)值必須在最后計(jì)算得出可報(bào)告數(shù)值后才進(jìn)行修約。
3) 中間計(jì)算值(如線性斜率)作報(bào)告時(shí)可進(jìn)行修約,但是如果進(jìn)行下一步計(jì)算時(shí)必須使用原始(未修約)的數(shù)值。驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是固定的數(shù)值,不可以進(jìn)行修約。
4) 修約時(shí),僅考慮限度值最后小數(shù)位后面的一位數(shù)字。如果小于5,則舍去且前面數(shù)字不變;如果大于或等于5,則進(jìn)一位。
備注:應(yīng)當(dāng)參考最新版藥典凡例。
*【ICH Q3A(A2)】 REPORTING IMPURITY CONTENT OF BATCHES
批(產(chǎn)品)雜質(zhì)含量的報(bào)告
Analytical results should be provided in the application for all batches of the new drug substance used for clinical, safety, and stability testing, as well as for batches representative of the proposed commercial process. Quantitative results should be presented numerically, and not in general terms such as “complies”, “meets limit” etc.
Any impurity at a level greater than (>) the reporting threshold (see Attachment 1) and total impurities observed in these batches of the new drug substance should be reported with the analytical procedures indicated. Below 1.0%, the results should be reported to two decimal places ., 0.06%, 0.13%); at and above 1.0%, the results should be reported to one decimal place ., 1.3%).Results should be rounded using conventional rules (see Attachment 2).
A tabulation ., spreadsheet) of the data is recommended. Impurities should be designated by code number or by an appropriate descriptor, e.g., retention time. If a higher reporting threshold is proposed, it should be fully justified. All impurities at a level greater than (>) the reporting threshold should be summed and reported as total impurities.
ATTACHMENT 2
Illustration of Reporting Impurity Results for Identification and Qualification in an Application
在(注冊)申請(qǐng)中報(bào)告雜質(zhì)結(jié)果以進(jìn)行識(shí)別和鑒定的(舉例)說明
The attachment is only illustrative and is not intended to serve as template how results on impurities should be presented in an application file. Normally raw data are not presented.
附件只是(舉例)說明,并不是作為模板(如何在應(yīng)用文件中顯示雜質(zhì)的結(jié)果)。通常不提供原始數(shù)據(jù)。
Example 1:
0.5 g Maximum Daily Dose
Reporting threshold = 0.05%
Identification threshold = 0.10%
Qualification threshold = 0.15%
Example 2:
0.8 g Maximum Daily Dose
Reporting threshold = 0.05%
Identification threshold = 0.10%
Qualification threshold = 1.0 mg TDI
1) After identification, if the response factor is determined to differ significantly from the original assumptions, it may be appropriate to re-measure the actual amount of the impurity present and re-evaluate against the qualification threshold (see Attachment 1).
識(shí)別后,如果確定的響應(yīng)因子與原假設(shè)有顯著差異,則可能需要重新測量雜質(zhì)的實(shí)際存在量,并根據(jù)限定閾值重新評(píng)估(見附件1)。
2) To verify if a threshold is exceeded, a reported result has to be evaluated against the thresholds as follows: when the threshold is described in %, the reported result rounded to the same decimal place as the threshold should be compared directly to the threshold. When the threshold is described in TDI, the reported result should be converted to TDI, rounded to the same decimal place as the threshold and compared to the threshold.
For example the amount of impurity at 0.12% level corresponds to a TDI of 0.96 mg (absolute amount) which is then rounded up to 1.0 mg; so the qualification threshold expressed in TDI(1.0 mg)is not exceeded.
為了驗(yàn)證是否超過閾值,必須根據(jù)閾值對(duì)報(bào)告的結(jié)果進(jìn)行如下評(píng)估:當(dāng)閾值用%表示時(shí),報(bào)告的結(jié)果四舍五入到與閾值相同的小數(shù)點(diǎn)后,直接與閾值進(jìn)行比較。當(dāng)在TDI中描述閾值時(shí),報(bào)告的結(jié)果應(yīng)該轉(zhuǎn)換為TDI,四舍五入到與閾值相同的小數(shù)點(diǎn)位置,并與閾值進(jìn)行比較。
例如,雜質(zhì)含量為0.12%時(shí),TDI為0.96 mg(絕對(duì)含量),然后四舍五入為1.0 mg;因此,TDI(1.0 mg)所表示的合格閾值沒有被超過。
解讀:
1) 分析結(jié)果的表達(dá)方式應(yīng)與測試的類型相適應(yīng),定量結(jié)果應(yīng)該用數(shù)字表示,而不是用“符合”、“符合限度”等一般術(shù)語表示;
2) 檢測結(jié)果需要進(jìn)行修約,數(shù)值最后一位為有效位,需要按照要求進(jìn)行有效位的保留。在1.0%以下,結(jié)果應(yīng)報(bào)告到兩位小數(shù)(如0.06%、0.13%);在1.0%或以上時(shí),結(jié)果應(yīng)報(bào)告至小數(shù)點(diǎn)后一位(如1.3%);
3) 雜質(zhì)應(yīng)由代碼編號(hào)或適當(dāng)?shù)拿枋龇麃碇付?,例如,保留時(shí)間。如果提出更高的報(bào)告閾值,則應(yīng)充分證明其合理性。所有雜質(zhì)水平大于(>)的報(bào)告閾值應(yīng)匯總并報(bào)告為總雜質(zhì)。
*ISO 80000-1 2009的要求
解讀:
基本上還是以“四舍五入”的核心原則展開的論述與舉例。
*ASTM E29-2013 使用試驗(yàn)數(shù)據(jù)中的有效數(shù)字以確保規(guī)范一致性的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程
解讀:
以四舍五入原則為準(zhǔn),在此基礎(chǔ)上,標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)推薦修約到2位有效數(shù)字,而平均偏差(AD)推薦修約到2位有效數(shù)字相同的最后一個(gè)數(shù)位。
*日本藥典第16版(日本藥局方JP XVI)英文版
解讀:
在JP藥物測試中,“n”數(shù)字的值應(yīng)由“n + 1”數(shù)字的值四舍五入得到。
*回歸到化工行業(yè)的教科書要求,大學(xué)《分析化學(xué)》規(guī)定:誤差等(如偏差)等數(shù)據(jù),一般只保留1-2位有效數(shù)字。
數(shù)值修約處理篇-結(jié)語
一、以上羅列了國內(nèi)外數(shù)據(jù)修約相關(guān)的一些要求與建議,并進(jìn)行了簡單解讀,可以大致總結(jié)出以下特點(diǎn):
1)在歐盟與美國及日本注冊的產(chǎn)品,基本都是要求在具體的檢驗(yàn)項(xiàng)目與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(有效數(shù)字/數(shù)位)的基礎(chǔ)上,能夠符合“四舍五入”的原則;
2)國內(nèi)基本上是要求符合“四舍六入五留雙”原則;
3)可能會(huì)遇到的特殊的情況,比如化藥的有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果的修約需要同時(shí)考慮ICH的Q3A(A2)的相關(guān)建議。
二、那么,實(shí)際的生產(chǎn)與檢測中如何確定采用哪一個(gè)原則?
1)比如進(jìn)行API的歐美注冊,就要考慮以“四舍五入”為主,只做國內(nèi)市場注冊的企業(yè),就要考慮以“四舍六入五留雙”為主,但往往只做國內(nèi)市場注冊的企業(yè)并不占多數(shù),對(duì)于同時(shí)做國內(nèi)國際注冊的企業(yè),可能會(huì)遇到對(duì)同一個(gè)產(chǎn)品/樣品按照不同的藥典方法進(jìn)行放行前檢測的情況,此時(shí)就需要考慮如何在具體的檢測項(xiàng)目中合理運(yùn)行兩種修約原則,倒也不必為此寫兩個(gè)文件各自規(guī)定各自的參考標(biāo)準(zhǔn),但是針對(duì)這種情況,修約原則使用的培訓(xùn)就顯得比較重要了,而且在規(guī)程中舉例子時(shí)還需要考慮典型情況與特殊情況。
2)有些企業(yè)要求在相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)的計(jì)算結(jié)果修約時(shí)從嚴(yán)考慮,采用只進(jìn)不舍的原則。舉例來說吧,如果偏差(RSD<2.0%)計(jì)算結(jié)果是1.91%,要求保留2位有效數(shù)字。如果沿用通常的修約規(guī)則,結(jié)果就是1.9%,如果按照只進(jìn)不舍的原則,修約后應(yīng)該是2.0%,屬于超標(biāo)??雌饋磉@個(gè)規(guī)則的運(yùn)用要慎重。
個(gè)人認(rèn)為,如果在針對(duì)產(chǎn)品中已經(jīng)明確的有害物質(zhì)含量測定時(shí),這個(gè)原則可能更加適用,例如根據(jù)ICH Q3D要求測定API中的部分金屬元素雜質(zhì)、纈沙坦中的亞硝基二甲胺。
實(shí)際上,使用Excel表格編輯公式計(jì)算后的結(jié)果保留與修約,更應(yīng)該引起注意,因?yàn)橐话闱闆r下,Excel是按照“四舍五入”的規(guī)則執(zhí)行的。
三、總的來看,企業(yè)的藥品研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)中可能會(huì)遇到各種復(fù)雜的情況,除了要符合注冊申請(qǐng)相關(guān)的法規(guī)、指導(dǎo)原則,還要結(jié)合數(shù)據(jù)的使用目的與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則,具體情況具體分析,以便最大可能地保證我們的數(shù)據(jù)達(dá)到準(zhǔn)確、有效的目的。
備注:微生物相關(guān)內(nèi)容,例如環(huán)測中沉降菌數(shù)的計(jì)算與修約原則如何理解與執(zhí)行,將在“二、微生物菌落數(shù)報(bào)告篇”陳述。
該系列解讀還有細(xì)菌內(nèi)毒素;電子天平;實(shí)驗(yàn)室溫濕度環(huán)境控制;色譜積分;實(shí)驗(yàn)室合規(guī)QA等主題,歡迎各位有興趣的讀者關(guān)注微信公眾號(hào)“康利華咨詢”后續(xù)動(dòng)態(tài)
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