張家信/科學(xué)技術(shù)日?qǐng)?bào)微信公眾號(hào)
感知熱量、寒冷和觸摸的能力對(duì)人類的生存至關(guān)重要,這也是我們與周圍世界互動(dòng)的基礎(chǔ)。
在日常生活中,我們認(rèn)為這些感覺是理所當(dāng)然的,但是神經(jīng)沖動(dòng)是如何啟動(dòng),從而可以感知溫度和壓力呢?今年的諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主給出了答案。
2021年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主左:大衛(wèi)·朱利葉斯( David Julius )右:阿登·帕塔普蒂安( Ardem Patapoutian)
來自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的教授大衛(wèi)·朱利葉斯(David Julius)利用從辣椒中提取的辣椒素,來識(shí)別皮膚神經(jīng)末梢中對(duì)熱做出反應(yīng)的傳感器。美國(guó)斯克利普斯研究所的阿登·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)使用壓敏細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一種新型的傳感器,可以對(duì)皮膚和內(nèi)臟中的機(jī)械刺激做出反應(yīng)。
這些突破性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的理解。兩位獲獎(jiǎng)?wù)咴谖覀儗?duì)感官與環(huán)境之間復(fù)雜相互作用的理解中發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的缺失環(huán)節(jié)。
我們?nèi)绾胃兄澜?/p>
人類面臨的最大謎團(tuán)之一是我們?nèi)绾胃兄h(huán)境。幾千年來,人類感官背后的機(jī)制一直激發(fā)著我們的好奇心,例如,眼睛如何探測(cè)光、聲波如何影響我們的內(nèi)耳,以及不同的化合物如何與我們鼻子和嘴巴中的感受器相互作用并產(chǎn)生氣味和味道。我們也有其他的方式來感知我們周圍的世界。想象一下,在炎熱的夏日赤腳走過草坪。你可以感覺到太陽的炎熱、風(fēng)的撫摸,以及腳下的一片片草葉。這些對(duì)溫度、觸覺和運(yùn)動(dòng)的印象對(duì)于我們適應(yīng)不斷變化的環(huán)境至關(guān)重要。
在17世紀(jì),哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾(René Descartes)設(shè)想了將皮膚的不同部分與大腦連接起來的線。這樣一來,接觸明火的腳就會(huì)向大腦發(fā)出機(jī)械信號(hào)。后來的發(fā)現(xiàn)揭示了專門的感覺神經(jīng)元的存在,它們記錄了我們環(huán)境中的變化。約瑟夫·厄蘭格(Joseph Erlanger)和赫伯特·加塞爾(Herbert Gasser)于1944年因發(fā)現(xiàn)不同類型的感覺神經(jīng)纖維而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。從那時(shí)起,科學(xué)家們證明,神經(jīng)細(xì)胞高度專注于檢測(cè)和傳遞不同類型的刺激,允許我們對(duì)周圍環(huán)境進(jìn)行細(xì)微差別的感知。例如,我們通過指尖感覺表面紋理差異的能力,或者我們辨別令人愉悅的溫和令人痛苦的熱的能力。
這幅插圖描述了哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾想象中熱量是怎樣向大腦發(fā)送機(jī)械信號(hào)。
然而,在大衛(wèi)·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安的發(fā)現(xiàn)之前,我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知和解釋環(huán)境的理解仍然有一個(gè)基本的懸而未決的問題:溫度和機(jī)械刺激是如何在神經(jīng)系統(tǒng)中轉(zhuǎn)化為電脈沖的?
研究工作如辣椒般火熱
在20世紀(jì)90年代后期,大衛(wèi)·朱利葉斯通過分析辣椒素如何引起我們接觸辣椒時(shí)的灼熱感,看到了重大進(jìn)步的可能性。已知辣椒素可以激活引起疼痛感的神經(jīng)細(xì)胞,但這種化學(xué)物質(zhì)如何真正發(fā)揮這種功能是一個(gè)未解之謎。
朱利葉斯和他的同事創(chuàng)建了一個(gè)包含數(shù)百萬個(gè)DNA片段的庫,這些片段對(duì)應(yīng)于在感覺神經(jīng)元中表達(dá)的基因,這些基因可以對(duì)疼痛、高溫和觸摸做出反應(yīng)。朱利葉斯和同事們假設(shè),該基因庫中應(yīng)該包含一個(gè)DNA片段,可編碼一種能夠?qū)苯匪刈龀龇磻?yīng)的蛋白質(zhì)。他們?cè)谕ǔ2慌c辣椒素反應(yīng)的培養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)了來自該集合的單個(gè)基因。
經(jīng)過艱難的搜索,他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能夠使細(xì)胞對(duì)辣椒素敏感的基因。這就是辣椒素感應(yīng)基因!鑒定出的基因編碼了一種新的離子通道蛋白,這種新發(fā)現(xiàn)的辣椒素受體后來被命名為 TRPV1。當(dāng)朱利葉斯研究這種蛋白質(zhì)對(duì)熱的反應(yīng)能力時(shí),他意識(shí)到他發(fā)現(xiàn)了一種熱敏受體,這種受體在令人感覺疼痛的溫度下會(huì)被激活。
大衛(wèi)·朱利葉斯使用辣椒中的辣椒素來識(shí)別TRPV1,這是一種由高溫激活的離子通道?,F(xiàn)在,我們能夠了解不同的溫度如何在神經(jīng)系統(tǒng)中誘導(dǎo)電信號(hào)。
TRPV1的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)重大突破,為揭開其他溫度感應(yīng)受體開辟了道路。大衛(wèi)·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安各自獨(dú)立地使用化學(xué)物質(zhì)薄荷醇來鑒定TRPM8,這是一種被證明可以被寒冷激活的受體。與TRPV1和TRPM8相關(guān)的其他離子通道被鑒定出來,并被發(fā)現(xiàn)在不同的溫度范圍內(nèi)被激活。許多實(shí)驗(yàn)室通過使用缺乏這些新發(fā)現(xiàn)基因的小鼠來研究這些通道在熱感覺中的作用。大衛(wèi)·朱利葉斯對(duì)TRPV1的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)突破,使我們能夠了解溫度差異如何在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號(hào)。
壓力下研究“壓力”
雖然溫度感覺的機(jī)制正在被發(fā)現(xiàn),但機(jī)械刺激如何轉(zhuǎn)化為我們的觸覺和壓力感仍不清楚。研究人員此前在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了機(jī)械傳感器,但脊椎動(dòng)物潛在觸覺機(jī)制仍然未知。阿登·帕塔普蒂安希望確定被機(jī)械刺激激活的令人難以捉摸的受體到底是什么。
帕塔普蒂安和他的合作者首先確定了一種細(xì)胞系,當(dāng)用微量移液管戳單個(gè)細(xì)胞時(shí),該細(xì)胞系會(huì)發(fā)出可測(cè)量的電信號(hào)。他們猜測(cè),機(jī)械力激活的受體應(yīng)該是一個(gè)離子通道,并據(jù)此篩選出72個(gè)編碼受體的候選基因。隨后,他們將這些基因逐一滅活,以求發(fā)現(xiàn)目標(biāo)細(xì)胞中與機(jī)械敏感性有關(guān)的基因。
帕塔普提安使用培養(yǎng)的機(jī)械敏感細(xì)胞來識(shí)別由機(jī)械力激活的離子通道。經(jīng)過艱難的搜索,Piezo1和Piezo2兩個(gè)離子通道相繼被發(fā)現(xiàn)。
經(jīng)過艱難的搜索,帕塔普提安和同事們成功地識(shí)別出了一種基因,該基因的沉默使細(xì)胞對(duì)微量移液器的戳刺不敏感。一種全新的、完全未知的機(jī)械敏感離子通道被發(fā)現(xiàn),并被命名為Piezo1,取自希臘語中“壓力”一詞。接著,他們發(fā)現(xiàn)了與Piezo1相似的感覺神經(jīng)元表達(dá)高水平的第二個(gè)基因,命名為Piezo2。進(jìn)一步的研究證實(shí)Piezo1和Piezo2是離子通道,通過對(duì)細(xì)胞膜施加壓力而直接激活。
帕塔普蒂安的這一突破性發(fā)現(xiàn)證明了Piezo2離子通道對(duì)觸覺至關(guān)重要。此外,Piezo2被證明在至關(guān)重要的身體位置和運(yùn)動(dòng)感知(即本體感覺)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在進(jìn)一步的工作中,Piezo1和Piezo2通道已被證明可以調(diào)節(jié)其他重要的生理過程,包括血壓、呼吸和膀胱控制。
一切發(fā)現(xiàn)都是值得的
今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者對(duì)TRPV1、TRPM8和Piezo通道的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)讓我們了解了熱、冷和機(jī)械力如何引發(fā)神經(jīng)沖動(dòng),使我們能夠感知和適應(yīng)周圍的世界。TRP通道是我們感知溫度能力的核心。Piezo2通道賦予我們觸覺和感知身體部位位置和運(yùn)動(dòng)的能力。TRP和Piezo通道還有助于許多額外的生理功能,這些功能依賴于感知溫度或機(jī)械刺激。
今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)解釋了熱、冷和觸摸如何在我們的神經(jīng)系統(tǒng)中引發(fā)信號(hào)。識(shí)別出的離子通道對(duì)認(rèn)識(shí)許多生理過程和疾病狀況都很重要。
由朱利葉斯和帕塔普蒂安的發(fā)現(xiàn)而引發(fā)的科學(xué)研究正緊鑼密鼓地展開,科學(xué)家們正專注于闡明它們?cè)诟鞣N生理過程中的功能。這一發(fā)現(xiàn)也正被用于開發(fā)治療各種疾病如慢性疼痛的方法。
2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者介紹
大衛(wèi)·朱利葉斯
1955年出生于美國(guó)紐約。1984年畢業(yè)于美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校并獲得博士學(xué)位,后獲得哥倫比亞大學(xué)博士后學(xué)位。其于1989年被加州大學(xué)舊金山分校聘為教授。
阿登·帕塔普蒂安
1967年出生于黎巴嫩貝魯特。年輕時(shí),從飽受戰(zhàn)爭(zhēng)蹂躪的貝魯特搬到美國(guó)洛杉磯,于1996年畢業(yè)于美國(guó)加州理工學(xué)院并獲得博士學(xué)位。加州大學(xué)舊金山分校的博士后研究員。自2000年開始,任職美國(guó)斯克里普斯研究中心教授。2014年以來,兼任霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。
責(zé)任編輯:陳建慧
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