制度|王若楠
2021年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者
加州大學(xué)舊金山分校教授大衛(wèi)朱利斯
桃園：
2021年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者
Ardem Patapoutian，Scripps研究所教授
瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院將2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)舊金山加利福尼亞大學(xué)(UCSF)教授David Julius和斯克里普斯研究所(Scripps Institute)的ADEM PATAPOUTIAN
2020年，《知識(shí)分子》曾報(bào)道兩位科學(xué)家同獲科維理獎(jiǎng)，今日重發(fā)。另附《知識(shí)分子》特約文章，梳理了David Julius發(fā)現(xiàn)Trp離子通道的過(guò)程以及該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀。
撰文 ｜ 辛玲
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神經(jīng)感知溫度和壓力的秘密
加州大學(xué)舊金山分校的戴維·朱利葉斯和Scripps研究所的阿德姆·帕塔普蒂安在各自獨(dú)立的研究中發(fā)現(xiàn)了人體感知溫度、壓力及疼痛的分子機(jī)制，為與觸覺(jué)相關(guān)的生理疾病研究提供了重要依據(jù)。
感知外界刺激的分子受體是人類五大感官系統(tǒng)的生物學(xué)基礎(chǔ)。雖然我們很早就發(fā)現(xiàn)了與視覺(jué)、嗅覺(jué)相關(guān)的分子受體，但對(duì)于觸覺(jué)—包括人體對(duì)溫度（冷暖）、機(jī)械力（如握手）、傷害性物質(zhì)（如吃辣椒產(chǎn)生疼痛感）的感知卻始終是個(gè)謎。
生物學(xué)家饒毅曾撰文介紹（見饒毅：國(guó)產(chǎn)博士的記錄），1980年代，朱利葉斯開始用當(dāng)時(shí)比較新的方法表達(dá)克隆尋找五羥色胺的受體，十幾年后，他繼續(xù)用這一辦法尋找辣椒素（辣椒中的一種化合物，可引起灼痛感）的受體，并在1997年找到了一個(gè)辣椒素激活的蛋白質(zhì)分子VR1，而且發(fā)現(xiàn)VR1可被加熱所激活，因?yàn)槔苯匪匾阎c痛覺(jué)通路有關(guān)，所以這一工作也揭開了溫度感受的機(jī)理和痛覺(jué)的外周感受的部分機(jī)理。在1997年的這篇文章中，朱利葉斯也確認(rèn)VR1屬于TRP通道家族，而TRP基因早在1969年就在果蠅中首次發(fā)現(xiàn)，只是人們一直不知道它的功能。因此，饒毅評(píng)論說(shuō)，朱利葉斯雖然不是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)TRP基因的科學(xué)家，但他發(fā)現(xiàn)TRP基因編碼的蛋白質(zhì)在感覺(jué)系統(tǒng)起重要作用（溫度、壓力等）?！鞍阉↗ulius）和Ardem合起來(lái)是因?yàn)樗麄冊(cè)趬毫Ω杏X(jué)都有貢獻(xiàn)。其中對(duì)于長(zhǎng)期懸而未決的聽覺(jué)，他們和其他人都有直接或間接貢獻(xiàn)。”饒毅說(shuō)。
清華大學(xué)藥學(xué)院研究員肖百龍告訴《知識(shí)分子》，朱利葉斯的小組后來(lái)還陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了這個(gè)家族的其它受體，譬如涼爽受體以及芥末油受體。這一新發(fā)現(xiàn)的TRPV1及相關(guān)通道目前已成為新型止痛藥研發(fā)關(guān)注的靶點(diǎn)。
“David Julius的工作是非常系統(tǒng)的，從發(fā)現(xiàn)外周感受疼痛的受體，一直到它的結(jié)構(gòu)和功能上的關(guān)系，包括生理上通過(guò)基因敲除的技術(shù)去研究其他的受體，這是一個(gè)系列的工作，David Julius獲獎(jiǎng)我覺(jué)得是well deserved?！北本┐髮W(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員李毓龍?jiān)u論說(shuō)。
帕塔普蒂安與朱利葉斯幾乎同時(shí)在研究觸覺(jué)受體的問(wèn)題。帕塔普蒂安在發(fā)現(xiàn)了涼爽（薄荷素）、芥末油以及溫?zé)岬氖荏w后，決定對(duì)更具挑戰(zhàn)性的機(jī)械力受體的尋找發(fā)起沖擊。機(jī)械力的研究極其困難，一是需要找到合適的刺激方式，二是很難記錄產(chǎn)生的電流。
帕塔普蒂安課題組的博后Bertrand Coste尋找到一種可在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的細(xì)胞，這些細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生電信號(hào)來(lái)響應(yīng)輕觸帶來(lái)的壓力變化。然后從人類的2萬(wàn)多個(gè)編碼基因中精心挑選出300多個(gè)在該種細(xì)胞中高表達(dá)的候選基因，然后培養(yǎng)逐一缺少（敲低）這些基因的細(xì)胞。接著對(duì)樣本們進(jìn)行逐一測(cè)試，尋找缺失時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞失去感應(yīng)電流的基因。經(jīng)過(guò)三年多的不懈努力，最終確定清單上的72號(hào)候選基因確定具此功能。他們把這個(gè)基因取名為PIEZO，在希臘語(yǔ)里是壓力的意思。PIEZO在動(dòng)物和植物體內(nèi)都存在，在進(jìn)化上高度保守，提示它在功能上非常重要。
同時(shí)期在帕塔普蒂安課題組從事博士后研究的肖百龍博士見證了這一激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，并在后續(xù)的研究中證明了PIEZO蛋白形成一類全新的壓力敏感離子通道。肖百龍指出：“尋找壓力受體的過(guò)程充滿了風(fēng)險(xiǎn)，候選基因list有可能是不完整的，敲除過(guò)程也可能出現(xiàn)技術(shù)問(wèn)題，但是持之以恒的努力最終收獲了這一里程碑式的科學(xué)發(fā)現(xiàn)”。
帕塔普蒂安很快確認(rèn)了PIEZOs為哺乳動(dòng)物體內(nèi)壓力感應(yīng)的必需基因。他的研究表明，PIEZOs可形成離子通道，它們直接負(fù)責(zé)皮膚內(nèi)默克爾細(xì)胞（Merkel cells）和觸覺(jué)終端，以及本體感受器（感覺(jué)神經(jīng)末梢位于肌肉內(nèi)的感受器，可以感受身體在空間的位置、姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)并做出反應(yīng)）的壓力感測(cè)。
PIEZOs 還能通過(guò)分布在血管和肺部的神經(jīng)末梢感知壓力，并影響紅細(xì)胞體積、血管生理，引發(fā)多種人類遺傳疾病。PIEZOs的發(fā)現(xiàn)打開了力學(xué)生物學(xué)的大門，這是一個(gè)與生物學(xué)、工程學(xué)和物理學(xué)交叉的新興科學(xué)領(lǐng)域，側(cè)重于研究細(xì)胞和組織的物理作用力和力學(xué)特性的變化如何對(duì)健康和疾病造成影響。
“Ardem是一位極其聰明、具有前瞻視野的科學(xué)家，但他從不滿足于現(xiàn)有成就，不斷探索，充滿創(chuàng)新欲望。他對(duì)課題組的研究人員充滿信任，總是全力支持他們探索前沿科學(xué)問(wèn)題。他因PIEZO通道的發(fā)現(xiàn)和研究獲得此次科維理獎(jiǎng)確屬實(shí)至名歸?！毙ぐ冽堈f(shuō)。
“兩位獲獎(jiǎng)?wù)咴谕庵芨兄肿訖C(jī)制的研究中做出了系統(tǒng)性、里程碑式的貢獻(xiàn)，此次獲獎(jiǎng)實(shí)至名歸?！?李毓龍表示。他認(rèn)為，他們的獲獎(jiǎng)再次表明，卓越的基礎(chǔ)科學(xué)需要時(shí)間積累和好奇心的驅(qū)動(dòng)，而這些正是中國(guó)科學(xué)家們積極努力的方向。
注：上文摘自2020年《知識(shí)分子》文章：7位科學(xué)家獲科維理獎(jiǎng)，但頒獎(jiǎng)典禮要到2022年了。
附：TRP通道的前世今生
撰文｜齊昕 李婕 盧劍飛
審核｜徐天樂(lè) 朱曦 李海濤
責(zé)編｜陳曉雪
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細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴細(xì)胞膜上的多種受體蛋白。而在這其中，離子通道對(duì)于即時(shí)感知細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)，調(diào)節(jié)適應(yīng)性變化具有關(guān)鍵作用。2003年，Peter Agre和 Roderick Mackinnon 就因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了水通道和解釋了電壓門控鉀通道離子選擇性原理而共同獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
我們今天介紹的瞬時(shí)受體電位（Transient receptor potential ，TRP）通道，也以其復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制和豐富的生理功能吸引了一代又一代的科學(xué)家為之努力探索。
1
一個(gè)意外收獲
相比于我們對(duì)電壓門控型離子通道的研究，對(duì)TRP通道的研究起步時(shí)間較晚。
1969年，英國(guó)愛丁堡大學(xué)動(dòng)物系的 D. J. Cosens 和 Aubrey Manning 在黑腹果蠅上利用甲基磺酸乙酯（Ethylmethane sulfonate，EMS）作為誘變劑，通過(guò)人工誘變的方式篩選到一個(gè)突變體，該品系存在異常的趨光性和視網(wǎng)膜電位，持續(xù)光刺激僅引起短暫的視網(wǎng)膜負(fù)電位，而不是常見持續(xù)的、平臺(tái)樣變化，并且在第二次光照刺激來(lái)臨時(shí)不能產(chǎn)生有效的反應(yīng) [1]。
美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校 Gerald Rubin 實(shí)驗(yàn)室的博士后 Craig Montell 隨后研究發(fā)現(xiàn)，這是由于黑腹果蠅某個(gè)類似離子通道膜蛋白的突變而導(dǎo)致的，因此他們率先克隆了該基因，并將該蛋白命名為瞬時(shí)受體電位（TRP）通道 [2]。野生型TRP通道介導(dǎo)昆蟲視覺(jué)細(xì)胞中光激活的持續(xù)平臺(tái)電流。同樣的通道在脊椎動(dòng)物中并不存在，但是卻有很多在進(jìn)化上和初始的果蠅TRP通道相關(guān)的通道蛋白，形成了一個(gè)蛋白超家族。
基于果蠅的TRP是最早被發(fā)現(xiàn)的，所有的超家族成員也都以TRP命名并根據(jù)蛋白序列的差異分屬于TRPC（Canonical）、TRPV（Vanilloid）、TRPM（Melastatin）、TRPA（Ankyrin）、TRPP（Polycystin）、TRPML（Mucolipin）以及TRPN（NOMP-C）七個(gè)亞家族（圖1）。其中TRPN只在無(wú)脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，初始的果蠅TRP屬于TRPC亞家族。
圖1 TRP通道亞家族[3]
哺乳動(dòng)物TRP通道不參與視覺(jué)感受，但廣泛參與了痛覺(jué)的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)，其中以TRPV1為主要代表。長(zhǎng)久以來(lái)，人們已經(jīng)知道辣椒浸出液選擇性激活背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglion，DRG）的傷害感受神經(jīng)元，誘導(dǎo)其產(chǎn)生動(dòng)作電位 [4]，將傷害刺激傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生痛覺(jué)。但刺激分子辣椒素是通過(guò)什么機(jī)制激活神經(jīng)元的呢？
為了篩選與辣椒素結(jié)合的受體，1997年加州大學(xué)舊金山分校的David Julius教授帶領(lǐng)的小組從大鼠DRG中提取了16000多種mRNA，將它們分成不同的組分，分別轉(zhuǎn)入工具細(xì)胞中檢測(cè)其對(duì)辣椒素的反應(yīng)，成功克隆得到了辣椒素受體VR1。對(duì)VR1蛋白序列的分析表明VR1屬于TRP蛋白超家族，因此被命名為TRPV1通道 [5]。
該基因編碼一個(gè)6次跨膜蛋白，通道展現(xiàn)出高度的鈣離子通透性。TRPV1能被辣椒素特異性激活，同時(shí)也能被42℃以上的高溫激活，從而不僅確定了辣椒素激活感覺(jué)神經(jīng)元的原理，還首次將痛覺(jué)和溫度感受聯(lián)系在一起，揭示了人吃辣椒為什么會(huì)同時(shí)感到辣和熱的分子機(jī)制。
迄今為止，已從酵母、昆蟲、魚類及哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了50余種TRP通道。他們雖然同屬于TRP超家族，但序列一致性不超過(guò)20%，同時(shí)，通道特性也存在巨大的差異，有些TRP通道表達(dá)在質(zhì)膜上，整合細(xì)胞內(nèi)外信息，介導(dǎo)非選擇性陽(yáng)離子內(nèi)流；有些則分布在細(xì)胞器膜上，調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca2+的釋放 [6]。想要了解通道開放機(jī)制和生理功能，解析他們的精細(xì)結(jié)構(gòu)勢(shì)在必行。
2
冷凍電鏡關(guān)鍵技術(shù)革命引爆結(jié)構(gòu)解析突破
與果蠅trp基因同源性最高，也是全長(zhǎng)最早得到解析的哺乳類TRP通道之一是TRPC3。TRPC3在神經(jīng)系統(tǒng)和心臟中廣泛表達(dá)，被二?；视停╠iacylglycerol，DAG）等第二信使激活，感知胞漿鈣庫(kù)耗竭，開放介導(dǎo)非選擇性的陽(yáng)離子電流，參與生長(zhǎng)錐導(dǎo)向，突觸可塑性，血管收縮等多重生理過(guò)程。
2007年Chikara Sato等人合作報(bào)道了TRPC3的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，這也是第一個(gè)被解析出來(lái)的全長(zhǎng)哺乳類TRP通道結(jié)構(gòu) [7]。電鏡結(jié)構(gòu)顯示，TRPC3由四個(gè)亞基組成，整個(gè)通道形成一個(gè)嵌套式的結(jié)構(gòu)，由中間的球形空腔和不連續(xù)外殼構(gòu)成，通道開放時(shí)離子通過(guò)孔道進(jìn)入腔體，借由腔體底部四個(gè)開口流入胞內(nèi)。而外殼上分隔出的不同結(jié)構(gòu)域可能也參與了門控機(jī)制的精細(xì)調(diào)節(jié)。
緊隨其后得到全長(zhǎng)解析的是TRPV1通道。2013年，David Julius 教授與和他同一機(jī)構(gòu)的華人科學(xué)家程亦凡教授合作，在《自然》雜志連續(xù)發(fā)表了兩篇文章，解析了全長(zhǎng)TRPV1關(guān)閉態(tài)和開放態(tài)的結(jié)構(gòu)，此為首個(gè)以冷凍電鏡方法獲得近3?超高分辨率的膜蛋白結(jié)構(gòu)，大大促進(jìn)了對(duì)TRP通道分子結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)，并開創(chuàng)了一個(gè)以冷凍電鏡為主要手段研究蛋白結(jié)構(gòu)及蛋白與蛋白間相互作用的新時(shí)代，也側(cè)面促進(jìn)了冷凍電鏡技術(shù)獲得2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
圖2 加州大學(xué)舊金山分校教授程亦凡 | 圖源：
通過(guò)對(duì)TRPV1關(guān)閉態(tài)結(jié)構(gòu)的分析，研究者發(fā)現(xiàn)該通道與電壓門控離子通道具有相似的結(jié)構(gòu)：TRPV1為四聚體，每個(gè)亞基具有六次跨膜α螺旋結(jié)構(gòu)域，其中第5和第6個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成通道孔區(qū)，第1-4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成電壓感受位點(diǎn)以及辣椒素結(jié)合位點(diǎn) [8]。而在樹脂毒堿（辣椒素類似物）和蜘蛛毒素DkTx存在的情況下，可以得到TRPV1的開放態(tài)結(jié)構(gòu)，通過(guò)對(duì)其開放態(tài)與關(guān)閉態(tài)結(jié)構(gòu)的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)TRPV1有獨(dú)特的雙門通道激活機(jī)制（圖3） [9]，雖然其選擇性濾器是否構(gòu)成真正能控制離子流動(dòng)的上閘門尚有爭(zhēng)議 [10]。該工作完美地闡釋了辣椒素和質(zhì)子兩種不同配體激活下，TRPV1通道的開放原理與構(gòu)象變化，但也給我們帶來(lái)了新的疑問(wèn)，溫度介導(dǎo)TRP通道開放是否也具有特定的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)呢？
圖3 TRPV1雙門通道門控機(jī)制 [9]
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春江水暖 “TRP” 知
除了被配體激活，溫度敏感也是TRP家族的一個(gè)重要特征。我們把類似TRPV1這種在特定溫度下開放的TRP家族成員統(tǒng)稱為ThermoTRP。
迄今，在哺乳動(dòng)物中已鑒定出11種ThermoTRP，包括熱受體TRPV1-TRPV4和TRPM2-TRPM5，以及冷受體TRPM8、TRPC5和TRPA1。這些ThermoTRP可以感受整個(gè)生理范圍內(nèi)的溫度，從產(chǎn)生痛感的灼熱，到令人舒適的溫暖及涼爽，再到刺骨的寒冷。
此外，ThermoTRP還可以被化學(xué)配體所激活，包括剛才提到的辣椒素，還有大蒜素、大麻素、芥末油，薄荷醇和肉桂醛等（圖4）[11]。
圖4 ThermoTRP及其化學(xué)配體
研究人員充分利用各種生物物理學(xué)技術(shù)和方法，對(duì)溫度如何激活ThermoTRP通道的機(jī)理進(jìn)行了長(zhǎng)期探索。溫度代表著區(qū)域微觀粒子的平均動(dòng)能，而熱傳導(dǎo)會(huì)影響粒子排布。對(duì)于肽鏈和蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō)，溫度改變不僅會(huì)影響氨基酸殘基的極性強(qiáng)弱，也會(huì)大程度改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象。正是由于這種多模態(tài)參與的方式，阻礙了解析ThermoTRP溫度激活機(jī)制的進(jìn)程。同時(shí)，不同種屬溫度敏感性的差異，比如，大鼠rTRPV1的激活溫度閾值為~42℃，而吸血蝙蝠（Vampire bat）TRPV1的激活溫度約30℃，更是增加了鑒定溫度傳感結(jié)構(gòu)域的挑戰(zhàn)性。
對(duì)于TRPV1來(lái)說(shuō)，目前鑒定出參與溫度門控的區(qū)域主要包括N端、C端、外孔區(qū)以及孔道區(qū)域（圖5）。
位于N端的錨定重復(fù)域（Ankyrin repeat domain，ARD）決定了十三條紋地松鼠和雙峰駝的耐熱性，如果把地松鼠來(lái)源的sqTRPV1通道第190位天冬氨酸換成類似大鼠的絲氨酸，會(huì)介導(dǎo)sqTRPV1熱敏感性增加，但不影響其辣椒素和酸誘導(dǎo)的化學(xué)激活 [12]。而實(shí)驗(yàn)證明，連接ARD和第一個(gè)跨膜片段的N端，也被稱為細(xì)胞膜近端域（Membrane proximal domain，MPD），作為溫度感受器而參與介導(dǎo)TRPV1溫度敏感性，并決定了溫度刺激下的TRPV1通道開關(guān)過(guò)程中的能量變化和溫度感受特性。利用分子生物學(xué)手段將這段區(qū)域換進(jìn)rTRPV2，hTRPV2或者mTRPV4等通道，不僅使溫度不敏感的亞型轉(zhuǎn)變?yōu)闇囟让舾械耐ǖ溃矔?huì)使野生型通道的溫度感受特性變得和TRPV1通道一樣 [13]。
此外，受內(nèi)源性胞內(nèi)激動(dòng)劑磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol-4,5-bisphophate，PIP2）影響的通道C端的近膜區(qū)與遠(yuǎn)端，也都是感知溫度刺激的重要模塊 [14,15]。將熱激活的TRPV1與冷激活的TRPM8 C端互換，可以交換其溫度敏感性，尤其是將TRPV1 Q727和W752兩個(gè)氨基酸殘基引入野生型TRPM8通道中，可以使其直接表現(xiàn)出熱激活的特性，且不與PIP2激活耦聯(lián)，這說(shuō)明溫度傳感與傳統(tǒng)配體激活依賴的機(jī)制不同 [16]。
圖5 TRPV1溫度敏感結(jié)構(gòu)域 [8]
有研究證明，N端和C端兩個(gè)胞內(nèi)區(qū)也會(huì)通過(guò)相互作用介導(dǎo)TRPV1的熱失活 [17]。除了胞內(nèi)區(qū)，通道孔道及孔道周邊也參與了溫度敏感性調(diào)控，其關(guān)鍵位點(diǎn)，包括位于通道孔區(qū)的C617、C622以及位于孔區(qū)外的N628、N652、Y653，突變后均會(huì)顯著影響TRPV1的溫度敏感性 [18,19]。每個(gè)物種都有最適宜的生存溫度，進(jìn)化壓力使得TRP通道表現(xiàn)出了顯著的種屬差異，這也在側(cè)面論證了TRP家族對(duì)于生物適應(yīng)環(huán)境變化具有重要意義。
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以子之矛，攻子之盾
因?yàn)槠涠喾N多樣的生物學(xué)功能以及靈活多變的開放機(jī)制，靶向TRP通道進(jìn)行臨床干預(yù)具有廣泛的應(yīng)用前景。
以TRPV1為例，它就是非常具有轉(zhuǎn)化價(jià)值的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn) [20]。作為將傷害刺激轉(zhuǎn)化為電信號(hào)的感受器，TRPV1通道在感覺(jué)神經(jīng)末梢過(guò)度激活時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病理痛（圖6）[21]。例如癌癥患者化療后有時(shí)會(huì)并發(fā)嚴(yán)重的外周神經(jīng)痛，常規(guī)鎮(zhèn)痛藥不能完全緩解。這可能就是因?yàn)轫樸K、奧沙利鉑和紫杉醇等化療藥促進(jìn)TRPV1的功能，引起通道表達(dá)水平升高、通道敏化及氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)機(jī)械、熱和冷痛敏反應(yīng) [22]。靶向TRP通道的藥物，可有效緩解癌癥患者在化療時(shí)遭受的嚴(yán)重不良反應(yīng)。例如，樹脂毒堿可以作為 “分子手術(shù)刀”，通過(guò)特異性激活其受體TRPV1通道，引起表達(dá)TRPV1的痛覺(jué)感受神經(jīng)元發(fā)生鈣內(nèi)流與鈣超載，進(jìn)而導(dǎo)致這些神經(jīng)元的凋亡，作為慢性癌癥疼痛的控制手段 [23]。
圖6 ThermoTRP與疼痛[11]
同時(shí)，TRP通道也是治療呼吸系統(tǒng)疾病的潛在靶點(diǎn)，它們?cè)诜沃械拿庖呒?xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞中廣泛表達(dá)，在引起支氣管痙攣和咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀中發(fā)揮核心作用 [24]。吸入辣椒素會(huì)激活C纖維引起劇烈的咳嗽反射，而該反射的增強(qiáng)是哮喘、慢性阻塞性肺病、特發(fā)性肺纖維化等一系列呼吸道疾病共同的特征之一。靶向呼吸道中高表達(dá)的TRPV1、TRPA1、TRPV4、TRPM8等亞基，不僅可以增加肺通氣，改善氣道阻塞，也可能成為COVID-19等肺部感染治療中，減輕肺水腫 [25]、改善呼吸窘迫、抑制病毒在宿主細(xì)胞間傳遞 [26] 的輔助干預(yù)策略。
除此之外，靶向TRP家族，尤其是TRPM亞家族干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病也具有臨床轉(zhuǎn)化意義。TRPM2抑制劑JNJ-28583113可以顯著緩解小鼠缺血性中風(fēng)過(guò)程中神經(jīng)元的氧化應(yīng)激損傷 [27]，而TRPM4亞基不僅通過(guò)促進(jìn)N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）膜轉(zhuǎn)運(yùn)，加重突觸周NMDAR介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡 [28]，還可以與磺酰脲受體1（Sulfonylurea-receptor 1，SUR1）形成復(fù)合體，增加血腦屏障通透性 [29]，與水通道蛋白4（Aquaporin 4，AQP4）形成聚合體加劇中風(fēng)時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹，導(dǎo)致更嚴(yán)重的神經(jīng)損傷 [30]。外源格列苯脲靶向SUR1-TRPM4異聚體干預(yù)缺血性中風(fēng)已經(jīng)進(jìn)入臨床三期階段。這進(jìn)一步說(shuō)明了靶向TRP通道干預(yù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用前景。
TRP通道的研究還在繼續(xù)，這不僅是我們理解機(jī)體如何感知外界刺激（溫度、壓力、傷害刺激）的分子窗口，也是極具啟發(fā)性和延續(xù)性的靶標(biāo)探索史詩(shī)，其從結(jié)構(gòu)到功能的研究范式對(duì)后續(xù)膜蛋白的研究產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步與革新離不開基礎(chǔ)科學(xué)的探索與發(fā)現(xiàn)，希望隨著我們對(duì)TRP通道和其他膜蛋白了解的深入，能真正揭開生物進(jìn)化的奧秘，產(chǎn)生更多有啟發(fā)性和臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的研究成果。
注：本文部分內(nèi)容摘自公眾號(hào)《離子通道研究進(jìn)展》
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作者簡(jiǎn)介
齊昕為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院三年級(jí)博士研究生，李捷為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院二年級(jí)碩士研究生，盧劍飛為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后。
審稿人簡(jiǎn)介
徐天樂(lè)為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院特聘教授，朱曦為德克薩斯大學(xué)休斯敦健康醫(yī)學(xué)中心教授，李海濤為清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授。
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