本杰明·李斯特（左）和大衛(wèi)·麥克米蘭（右）

構(gòu)建分子的巧妙工具

構(gòu)建分子是一門(mén)高難度藝術(shù)。本杰明·李斯特和大衛(wèi)?麥克米蘭卻創(chuàng)建了一套能精確構(gòu)建分子的全新工具——有機(jī)催化。這一創(chuàng)舉帶給藥物研究以深遠(yuǎn)影響，也讓化學(xué)變得更加綠色環(huán)保。

許多研究領(lǐng)域和產(chǎn)業(yè)都仰仗化學(xué)家的分子構(gòu)建能力。這些分子能形成彈性和耐用的材料，也可將能量?jī)?chǔ)存于電池里，或抑制疾病的發(fā)展。李斯特和麥克米蘭的分子構(gòu)建工作需要催化劑；催化劑是控制和加速化學(xué)反應(yīng)卻又不會(huì)進(jìn)入最終產(chǎn)物的物質(zhì)，例如汽車(chē)中的催化劑負(fù)責(zé)將廢氣里的有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化為無(wú)害分子，我們的身體內(nèi)也包含大量酶形式的催化劑，它們能催化分解得到生命所必需的分子。

因此，催化劑是化學(xué)家的基本工具，但研究人員長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為，原則上我們只有兩種催化劑可用：金屬和酶。李斯特和麥克米蘭之所以被授予今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，是因?yàn)樗麄冊(cè)?000年獨(dú)立研發(fā)了第三種催化劑——它基于有機(jī)小分子，被稱(chēng)為不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化。

諾貝爾化學(xué)委員會(huì)主席約翰·阿奎斯特（Johan ?qvist）如此說(shuō)道：“這個(gè)催化概念既簡(jiǎn)單又巧妙，事實(shí)上很多人都想知道為什么我們沒(méi)有早點(diǎn)想到它?！?/p>

有機(jī)催化劑有一個(gè)穩(wěn)定的碳原子框架，可附著更活潑的化學(xué)基團(tuán)；這些基團(tuán)通常含有氧、氮、硫或磷等常見(jiàn)元素。這意味著這些催化劑既環(huán)保，又生產(chǎn)成本低廉。

有機(jī)催化劑迅速得到化學(xué)家們的廣泛使用，主要原因在于它們能夠驅(qū)動(dòng)不對(duì)稱(chēng)催化。在構(gòu)建分子過(guò)程中，經(jīng)常出現(xiàn)手性分子。手性分子在化學(xué)結(jié)構(gòu)上鏡像對(duì)稱(chēng)而又不能完全重合，就像我們的左手和右手，不過(guò)化學(xué)家通常（尤其是在生產(chǎn)藥品）只需要其中一種。

自2000年以來(lái)，有機(jī)催化以驚人的速度發(fā)展。李斯特和麥克米蘭仍然是該領(lǐng)域的領(lǐng)頭人。他們也證明了有機(jī)催化劑可用于驅(qū)動(dòng)多種化學(xué)反應(yīng)。利用這些反應(yīng)，研究人員現(xiàn)在可以更高效地構(gòu)建很多東西——從新藥物到能在太陽(yáng)能電池中捕獲光的分子。有機(jī)催化劑正以這種方式為人類(lèi)服務(wù)。

那么，為什么恰是這兩位化學(xué)家解決了這個(gè)問(wèn)題的呢？回顧有機(jī)催化劑的發(fā)現(xiàn)過(guò)程或許能給我們一些啟發(fā)。

催化劑加速化學(xué)反應(yīng)

19世紀(jì)，當(dāng)化學(xué)家開(kāi)始探索不同化學(xué)物質(zhì)相互反應(yīng)的方式時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了催化現(xiàn)象。例如，如果將銀放入裝有過(guò)氧化氫的燒杯中，過(guò)氧化氫會(huì)突然開(kāi)始分解為水和氧氣。1835年，著名的瑞典化學(xué)家雅各布·貝采里烏斯（Jacob Berzelius）稱(chēng)這種現(xiàn)象為催化作用。

自貝采里烏斯發(fā)現(xiàn)催化作用以來(lái)，化學(xué)家發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多促進(jìn)催化作用的催化劑。2000年之前發(fā)現(xiàn)的所有催化劑都屬于兩類(lèi)：要么是金屬，要么是酶。

金屬通常是極好的催化劑，但它們對(duì)氧氣和水非常敏感，因此，要使其發(fā)揮作用，它們需要一個(gè)沒(méi)有氧氣和水的環(huán)境。這導(dǎo)致其在大型工業(yè)生產(chǎn)中難以推廣使用。此外，許多金屬催化劑都是重金屬，對(duì)環(huán)境有害。

第二種形式的催化劑由稱(chēng)為酶的蛋白質(zhì)組成。所有生物都有成千上萬(wàn)種不同的酶來(lái)驅(qū)動(dòng)生命所必需的化學(xué)反應(yīng)。許多酶是不對(duì)稱(chēng)的，并且常伴有鏡像：當(dāng)一種酶完成反應(yīng)時(shí)，另一種酶接管。也恰是通過(guò)這種方式，他們可以以驚人的精度構(gòu)建復(fù)雜的分子，例如膽固醇、葉綠素或稱(chēng)為“士的寧”（strychnine）的毒素。

由于酶是如此高效，20世紀(jì)90 年代，研究人員試圖開(kāi)發(fā)新的酶變體來(lái)驅(qū)動(dòng)人類(lèi)所需的化學(xué)反應(yīng)。加利福尼亞州南部的斯克里普斯研究所一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)也致力于這樣的研究——李斯特正在其中從事博士后工作。

本杰明·李斯特跳出了思維定勢(shì)…

本杰明·李斯特沒(méi)有固化在同行的研究思路里。他開(kāi)始思考酶的實(shí)際工作原理。

酶通常是由數(shù)百種氨基酸構(gòu)成，除此以外，很大一部分酶還含有助推反應(yīng)的金屬，同有許多酶在沒(méi)有金屬的情況下也能催化反應(yīng)——由酶中的一個(gè)或幾個(gè)單獨(dú)的氨基酸驅(qū)動(dòng)的。那么問(wèn)題來(lái)了：酶實(shí)現(xiàn)催化作用，只有氨基酸是否就可以？或者單個(gè)氨基酸或其他類(lèi)似的簡(jiǎn)單分子也可以實(shí)現(xiàn)催化效果？

20世紀(jì)70年代時(shí)，已有研究發(fā)現(xiàn)脯氨酸（proline）具有催化作用。為什么后來(lái)研究人員不繼續(xù)研究這個(gè)催化劑，李斯特不得而知。但在親自動(dòng)手測(cè)試了脯氨酸是否可以催化羥醛反應(yīng)時(shí)，他驚訝發(fā)現(xiàn)效果驚人。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)，李斯特不僅證明脯氨酸是一種有效的催化劑，而且證明這種氨基酸可以驅(qū)動(dòng)不對(duì)稱(chēng)催化。（在兩個(gè)鏡像分子中，其中一個(gè)比另一個(gè)更常見(jiàn)。）

與金屬和酶相比，脯氨酸是化學(xué)家夢(mèng)寐以求的工具，它是一種非常簡(jiǎn)單、廉價(jià)且環(huán)保的分子。李斯特在2000 年2 月公布了這一研究發(fā)現(xiàn)。

無(wú)獨(dú)有偶，大衛(wèi)·麥克米倫也在朝著同樣的目標(biāo)努力。

大衛(wèi)·麥克米蘭將敏感金屬拋在腦后……

通過(guò)金屬改進(jìn)不對(duì)稱(chēng)催化引起當(dāng)時(shí)研究人員的大量關(guān)注，但大衛(wèi)?麥克米蘭認(rèn)為開(kāi)發(fā)的催化劑很難推廣應(yīng)用：敏感金屬（sensitive metals）不好用還貴；在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)一些金屬催化作用所要求的無(wú)氧無(wú)水條件相對(duì)簡(jiǎn)單，但應(yīng)用在大規(guī)模的工業(yè)制造時(shí)就顯得太復(fù)雜了。

他認(rèn)為需要開(kāi)發(fā)真正有用的化學(xué)工具，是時(shí)候把金屬拋擲腦后了。他開(kāi)始設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單的有機(jī)分子——可以像金屬一樣暫時(shí)提供或容納電子。他把注意力放到了有機(jī)分子上。它們具有穩(wěn)定的碳原子框架；活性化學(xué)基團(tuán)連接到這個(gè)碳骨架上，它們通常含有氧、氮、硫或磷。因此，有機(jī)分子由簡(jiǎn)單和常見(jiàn)的元素組成，但根據(jù)它們的組合方式，它們可能具有復(fù)雜的特性。

大衛(wèi)?麥克米蘭知道要使有機(jī)分子催化他感興趣的反應(yīng)，它需要能夠形成亞胺離子——它包含一個(gè)氮原子，它對(duì)電子具有固有的親和力。

他選擇了幾種具有目標(biāo)特征的有機(jī)分子，然后測(cè)試了它們的能力。正如他所期望的那樣，它們發(fā)揮了出色的作用。一些有機(jī)分子在不對(duì)稱(chēng)催化方面也表現(xiàn)出色。（在兩個(gè)可能的鏡像中，其中一個(gè)占產(chǎn)品的90% 以上）。

事實(shí)上，研究人員之前已經(jīng)成功地使用有機(jī)小分子催化化學(xué)反應(yīng)，但這些研究太少，似乎沒(méi)有人意識(shí)到這種方法可以推廣。

大衛(wèi)?麥克米蘭希望找到一個(gè)術(shù)語(yǔ)來(lái)描述他發(fā)現(xiàn)的方法，以便其他研究人員發(fā)現(xiàn)更多這樣的催化劑，他的選擇了“有機(jī)催化”。

2000 年 1 月，就在李斯特發(fā)表成果之前，大衛(wèi)?麥克米蘭提交了他的手稿，并指出：“我們引入了一種新的有機(jī)催化策略，我們預(yù)計(jì)該策略將適用于一系列不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化?！?/p>

自此以后，有機(jī)催化的應(yīng)用和發(fā)展由李斯特和麥克米蘭引領(lǐng)，他們?cè)O(shè)計(jì)了大量廉價(jià)且穩(wěn)定的有機(jī)催化劑。

有機(jī)催化不僅簡(jiǎn)單還高效

有機(jī)催化劑通常由簡(jiǎn)單的分子組成，且能實(shí)現(xiàn)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可以顯著減少化學(xué)制造中的浪費(fèi)。

例如：1952 年首次合成士的寧時(shí)，需要經(jīng)過(guò)29 種不同的化學(xué)反應(yīng)，但最終生成的“士的寧”只有原材料的0.0009%，其他的就浪費(fèi)了。2011年，研究人員能夠使用有機(jī)催化和級(jí)聯(lián)反應(yīng)通過(guò)12步生成士的寧，生產(chǎn)效率提高了7000 倍。

有機(jī)催化對(duì)經(jīng)常需要不對(duì)稱(chēng)催化的藥物研究產(chǎn)生了重大影響。在化學(xué)家可以進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)催化之前，許多藥物都包含一個(gè)分子的兩個(gè)鏡像。其中一個(gè)是活躍的，而另一個(gè)有時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良影響。使用有機(jī)催化，研究人員現(xiàn)在可以相對(duì)簡(jiǎn)單地制造大量不同的不對(duì)稱(chēng)分子。對(duì)于制藥公司而言，該方法還用于簡(jiǎn)化現(xiàn)有藥物的生產(chǎn)。

最簡(jiǎn)單的往往最難觸及…

為什么沒(méi)有人能更早地提出這種簡(jiǎn)單、綠色和廉價(jià)的非對(duì)稱(chēng)催化的想法？這個(gè)問(wèn)題有很多答案，但不得不提其中一種解釋?zhuān)催^(guò)于稀松平常的想法往往很難激發(fā)人們的想象，人們常被之前已經(jīng)形成的觀點(diǎn)所左右，就像“只有金屬或酶才能驅(qū)動(dòng)化學(xué)反應(yīng)”一樣。而李斯特和麥克米蘭成功地跳出了當(dāng)時(shí)的“科學(xué)定論”，巧妙解決化學(xué)家數(shù)十年來(lái)一直在努力解決的問(wèn)題。

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資料來(lái)源：

Press release: The Nobel Prize in Chemistry 2021

Nobel Prize in chemistry honors tool to build molecules