Oxitinib (AZD9291)是非小細(xì)胞肺癌EGFR突變的第三代靶向藥物。目前的想法是，在第一代靶向藥物吉非替尼(iressa)和埃羅替尼(Trocquer)產(chǎn)生耐藥性后，如果患者的EGFR基因有T790M突變，那么就再次使用特蕾莎。

有幾個(gè)問題已經(jīng)討論過。

如果患者使用第一代EGFR靶向藥物，耐藥后檢測(cè)出T790M突變后再使用Oxitinib，總獲益時(shí)間會(huì)比直接使用第三代靶向藥物更長嗎？

如果使用第一代靶向藥物，間隔使用化療，是否可以重復(fù)使用第一代靶向藥物，即Rechallenge？這樣，就可以發(fā)揮出一種中國傳統(tǒng)太極拳(太極拳)對(duì)癌細(xì)胞的作用，最大限度地延長患者的受益時(shí)間。并努力為第三代oxitinib的最終使用爭取時(shí)間。

如果患者使用第一代EGFR靶向藥物，如果耐藥性不是由T790M突變引起，那么直接使用第三代靶向藥物奧昔替尼是否更好？

以上問題暫時(shí)沒有很好的回答，需要一定的大樣本臨床試驗(yàn)來逐步探索清楚。今天我就和大家分享一下最近幾天發(fā)表的一篇文章，就是第三代EGFR靶向藥物Oxitinib直接用于肺腺癌患者(AURA研究)。我們來看看這里的數(shù)據(jù)。

60例未經(jīng)治療的EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者可能有腦轉(zhuǎn)移，但排除間質(zhì)性肺炎患者，且患者之前未接受過其他藥物治療。這些登記的患者被分成兩組(每組30名患者)。一組每天接受80毫克的奧昔替尼，另一組每天接受160毫克的奧昔替尼。其中160mg組有18例患者將劑量降至80mg(占60%)，這些患者為交叉計(jì)量組。今天和大家一起分析一下數(shù)據(jù)。

客觀有效率(ORR，指腫瘤縮小到一定量并保持一定時(shí)間的患者比例，包括完全有效率和部分有效率):80mg劑量組的ORR為67%，160mg劑量組的ORR為87%?？鐪y(cè)量的ORR為77%。即測(cè)量值越高，客觀緩解率越高。

如上圖所示，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)維度(指從緩解到疾病進(jìn)展的時(shí)期)，80mg的oxitinib測(cè)得的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為19.3個(gè)月，160mg測(cè)得的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為16.7個(gè)月。

80毫克劑量組的平均無進(jìn)展生存期(PFS，從隨機(jī)分組到第一次腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間)為22.1個(gè)月，160毫克劑量組為19.3個(gè)月。如果是交叉計(jì)量，PFS為20.5個(gè)月。根據(jù)EGFR基因的突變類型，19個(gè)缺失突變的PFS為23.4個(gè)月，L858R突變?yōu)?2.1個(gè)月，其他突變類型為8.3個(gè)月。

38名患者在疾病進(jìn)展后抽取血樣進(jìn)行基因檢測(cè)，檢測(cè)技術(shù)為第二代基因測(cè)序(NGS)。50%未檢測(cè)到腫瘤相關(guān)基因突變(ctDNA陰性)。19例患者中有9例檢測(cè)到可能的耐藥機(jī)制，1例通過MET基因擴(kuò)增，1例通過EGFR基因聯(lián)合KRAS基因突變擴(kuò)增，1例對(duì)MEK1、KRAS和PIK3CA突變耐藥。2例患者有EGFR基因C797S突變，1例患者有JAK2突變，另1例患者因HER2基因第20外顯子插入而產(chǎn)生耐藥性。沒有患者用EGFR檢測(cè)到T790M。也就是說，一線使用奧昔替尼可以抑制T790M突變引起的耐藥性。然而，也可以看出，對(duì)奧昔替尼產(chǎn)生耐藥性的原因是復(fù)雜的。

所以我建議在第三代EGFR靶向藥物耐藥后，一定要做全面的基因檢測(cè)，因?yàn)闄C(jī)制和原因比較復(fù)雜，每種耐藥的原因比例很低，不建議瞎猜。尤其是晚期癌癥會(huì)進(jìn)展很快，我們的治療其實(shí)是在和癌細(xì)胞賽跑。

現(xiàn)在讓我們回顧一下這篇文章中的三個(gè)問題。事實(shí)上，如上圖所示，以后還會(huì)使用奧昔替尼嗎？這里還是沒有答案，尤其是當(dāng)本文開頭的三個(gè)問題必須認(rèn)真面對(duì)的時(shí)候，如何治療患者才能最大化收益，最終的答案可能是基于患者的基因突變譜和治療過程的突變譜。在這里，我們的團(tuán)隊(duì)將跟蹤最新的研究數(shù)據(jù)，并及時(shí)向所有患者報(bào)告。

與第一代EGFR靶向藥物相比，第三代靶向藥物Oxitinib的一線使用顯示出更高的緩解率和延長的無進(jìn)展生存期，這非常令人興奮。而且，晚期治療的患者不存在T790M突變導(dǎo)致的耐藥問題。

從以上數(shù)據(jù)可以看出，增加奧昔替尼的劑量對(duì)治療效果沒有明顯的改善，也就是說每天80mg的標(biāo)準(zhǔn)劑量是最好的。因此，許多患者被提醒，如果沒有需要或其他證據(jù)可以受益，就沒有必要增加oxitinib的測(cè)量(AZD9291)。

參考文獻(xiàn):

1、拉瑪林根等，奧西莫丁尼作為EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療。J Clin腫瘤科。2017年8月25日

2、羅素等，《EGFR第三代EGFR全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)——變異的非小細(xì)胞肺癌:我們現(xiàn)在在哪里，我們要去哪里》，《腫瘤學(xué)/血液學(xué)評(píng)論》117(2017)38–47