近年來，“現(xiàn)實世界研究”這個術(shù)語在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域越來越流行，人們經(jīng)常會問什么是現(xiàn)實世界研究。邊肖專門制作了一個專題，與你談?wù)摤F(xiàn)實世界研究的前世。

什么是現(xiàn)實世界的研究

簡單來說，Real World Study，RWS)是一項實用的臨床試驗，其特點是根據(jù)患者的實際情況和意愿選擇治療措施，進(jìn)行長期評估，并在大樣本量的基礎(chǔ)上關(guān)注有意義的結(jié)果治療。現(xiàn)實世界研究是一項非隨機(jī)、開放、無安慰劑的研究，它從多個數(shù)據(jù)集挖掘信息，而不是傳統(tǒng)的基于證據(jù)的臨床研究。RWS包括觀察隊列、登記和管理數(shù)據(jù)庫。

上圖:RCT對RWS人口

現(xiàn)實世界研究的特點

RWS有四個特點:

1.研究的實施場所和干預(yù)條件是真實的臨床實踐環(huán)境；

2.科目的選擇一般不受其他限制；

3.干預(yù)措施與臨床實踐相同，干預(yù)方式可通過醫(yī)患溝通改變；

4.需要一個設(shè)計良好的數(shù)據(jù)庫，記錄患者長期隨訪的結(jié)果。

現(xiàn)實世界研究的數(shù)據(jù)源

RWS有廣泛的數(shù)據(jù)來源，包括電子病歷、醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫、電子設(shè)備和應(yīng)用程序、患者登記項目，甚至社交媒體。FDA認(rèn)為，合理利用這些資源可以產(chǎn)生一些新的價值；研究結(jié)論可直接推廣到臨床實踐。

上圖:真實世界的數(shù)據(jù)——醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)

現(xiàn)實世界研究的應(yīng)用

在臨床實踐中，經(jīng)常使用過度適應(yīng)癥的藥物。收集和分析這些數(shù)據(jù)可以探索藥物在未經(jīng)批準(zhǔn)的疾病和人群中的療效，進(jìn)而為藥物上市后擴(kuò)大適應(yīng)癥提供可能性。2016年底，美國國會公布了《21世紀(jì)康復(fù)法案》，批準(zhǔn)使用“真實世界證據(jù)”(RWE)替代傳統(tǒng)臨床試驗擴(kuò)大適應(yīng)癥。目前，我國藥監(jiān)部門還沒有出臺明確的政策，批準(zhǔn)使用真實世界的研究數(shù)據(jù)作為擴(kuò)大適應(yīng)癥的依據(jù)，但真實的研究證據(jù)將在未來的醫(yī)療政策制定中發(fā)揮更大的作用，已經(jīng)得到業(yè)界的廣泛認(rèn)可。

目前對現(xiàn)實世界研究的一些誤解

目前，業(yè)界對RWS仍有一些偏見。例如，RWS通常不是以藥物為中心，而是以病人為中心；RWS都是觀察性研究，證據(jù)水平低；樣本量為10000甚至100000的研究可以成為RWS等等。事實上，雖然真實世界的數(shù)據(jù)來自真實世界的數(shù)據(jù)，但這并不意味著真實世界的研究設(shè)計僅限于觀察研究。

有人認(rèn)為現(xiàn)實世界缺乏嚴(yán)格的方法論控制，研究結(jié)果有失偏頗，完全無視現(xiàn)實世界的證據(jù)。事實上，這種理解是片面的，循證醫(yī)學(xué)的最佳研究證據(jù)不一定來自RCT(隨機(jī)對照試驗)。

首先，不同臨床醫(yī)學(xué)問題的最佳研究證據(jù)可能存在差異。例如，糖尿病合并慢性腎病患者心血管死亡率10年評估的最佳證據(jù)來源是高質(zhì)量的隊列研究，而不是隨機(jī)對照試驗。所以判斷最佳證據(jù)首先要區(qū)分臨床研究問題，不同的研究問題最佳證據(jù)來源可能不同。

其次，即使是同樣的研究問題，研究設(shè)計也不能完全代表證據(jù)的力度。以某高血壓藥物治療的療效評價為例，設(shè)置研究問題的核心要素通常包括:人群及其環(huán)境、干預(yù)、控制、結(jié)局和隨訪等。如果研究問題是評價高血壓藥物是否能降低血壓，傳統(tǒng)的臨床試驗就是最好的證據(jù)；如果研究問題側(cè)重于藥物對復(fù)雜患者的實際臨床效果，采用基于有效性的觀察性設(shè)計或隨機(jī)對照試驗設(shè)計是更好的研究證據(jù)。臨床上最關(guān)心的藥物安全性包括毒副作用的評價，尤其是與不同藥物的相互作用。通過幾次傳統(tǒng)的臨床試驗是不可能得到詳細(xì)數(shù)據(jù)的?，F(xiàn)實世界的研究將獲得更全面和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)反饋，因為它包括更廣泛的人群。

現(xiàn)實世界研究對循證醫(yī)學(xué)的影響

循證醫(yī)學(xué)的“金標(biāo)準(zhǔn)”以RCT為基礎(chǔ)。然而，正如我們已經(jīng)提到的那樣，RCT也有局限性?，F(xiàn)實世界的研究不僅可以減少傳統(tǒng)研究的局限性，還可以反映現(xiàn)實世界中治療藥物的臨床療效，為臨床選擇新藥和新設(shè)備提供客觀依據(jù)。通過真實世界的數(shù)據(jù)，我們可以充分了解指南與實踐之間的差距，為指南的制定和標(biāo)準(zhǔn)化提供參考，平衡臨床療效和成本效益。可以說，現(xiàn)實世界的研究也是循證醫(yī)學(xué)的重要組成部分，為更多的臨床問題提供答案和證據(jù)。

上面的解釋可能看起來很抽象。中國循證醫(yī)學(xué)中心華西醫(yī)院康德英教授曾用一個形象的例子說明RWS與傳統(tǒng)RCT的關(guān)系:RCT是在理想狀態(tài)下捕魚，比如魚塘或網(wǎng)箱，是高度受控的人工環(huán)境；現(xiàn)實世界的研究是在現(xiàn)實中釣魚，這才是真正的江湖，這才是自然環(huán)境。換句話說，真實世界的研究是在臨床真實條件和真實環(huán)境下比較和選擇不同醫(yī)學(xué)方法的過程；它是在實際醫(yī)療環(huán)境中對特定醫(yī)療干預(yù)、實際操作及其結(jié)果的評價研究。

前世，誰看阿司匹林這種百年神醫(yī)，難道不是一個無法完成的現(xiàn)實世界研究嗎？

總之，以大規(guī)模RCT為代表的循證醫(yī)學(xué)研究存在一些問題，因為RCT在人群特征、診斷和治療方法等方面與臨床存在較大差距，其結(jié)論往往不適用于大多數(shù)臨床情況。RWS可以彌補(bǔ)這一不足:RWS可以通過總結(jié)真實臨床患者的診療數(shù)據(jù)，最大限度地為特定類型臨床患者的診療提供參考。

現(xiàn)實世界對制藥企業(yè)的意義

光說自己的生活經(jīng)歷是不夠的。現(xiàn)實世界的研究可以是一種“好技能”，它不僅可以為我們的臨床提供證據(jù)，還可以為我們的制藥企業(yè)識別和管理細(xì)分市場提供許多決策依據(jù)。今天，讓我們看看現(xiàn)實世界的研究能給醫(yī)藥市場的發(fā)展帶來什么幫助。

目前，現(xiàn)實世界的研究至少可以在以下幾個方面為制藥企業(yè)帶來機(jī)遇:

1.增加企業(yè)產(chǎn)品的學(xué)術(shù)影響力，迅速占領(lǐng)疾病細(xì)分領(lǐng)域的行業(yè)學(xué)術(shù)制高點；

2.探索省部級科技項目，增強(qiáng)科研人員興趣，發(fā)表系列研究文章，加大專家團(tuán)隊建設(shè)；

3.推動銷售增長，開拓新領(lǐng)域的營銷業(yè)務(wù)；進(jìn)一步增加產(chǎn)品的市場活力；

4.合規(guī)，將營銷費用合理轉(zhuǎn)化為學(xué)術(shù)研究費用，使?fàn)I銷費用陽光持久；

5.提高營銷團(tuán)隊的素質(zhì)，將醫(yī)藥代表轉(zhuǎn)化為專業(yè)的學(xué)術(shù)團(tuán)隊，使醫(yī)生代表與醫(yī)生之間的溝通更加有效和專業(yè)；

6.提供更多與臨床醫(yī)生溝通的機(jī)會，包括項目研討會、開幕會議、研究員培訓(xùn)和閉幕會議；

7.樹立企業(yè)學(xué)術(shù)形象，為產(chǎn)品學(xué)術(shù)推廣提供機(jī)會，規(guī)范診療、合理用藥和臨床決策依據(jù)；

8.系統(tǒng)了解產(chǎn)品的廣泛人群特征和臨床用藥特點，為今后進(jìn)一步推廣提供優(yōu)質(zhì)信息；

9.運用EDC系統(tǒng)和大數(shù)據(jù)方法，挖掘和闡述影響產(chǎn)品有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的關(guān)鍵因素。

例如:

如上所述，業(yè)界對現(xiàn)實世界的研究還存在一些誤解，市場上關(guān)于研究設(shè)計、實施和后續(xù)成果轉(zhuǎn)化的情況喜憂參半。許多人認(rèn)為，因為現(xiàn)實世界的研究通常是非侵入性的，可以用歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行，所以沒有研究成本。這種觀點讓邊肖想起了他在學(xué)習(xí)元分析時老師對“垃圾進(jìn)，垃圾出”的認(rèn)真教導(dǎo)。

最近，邊肖看到許多案例強(qiáng)調(diào)“10萬例”和“100萬例”，但經(jīng)過仔細(xì)審查，符合主要分析目標(biāo)的案例數(shù)量每年不到1萬例，這意味著可行性值得懷疑。此外，規(guī)模只是反映現(xiàn)實世界研究價值的一個因素。但是，由于現(xiàn)實世界的研究是在一個廣闊的人群中進(jìn)行的，樣本量通常很大，這意味著樣本的異質(zhì)性很強(qiáng)。如果前期研究沒有好的設(shè)計，在實施過程中會遇到各種意想不到的情況，數(shù)據(jù)也是“缺胳膊少腿”，最后的結(jié)論自然難以令人信服。

邊肖在這里想強(qiáng)調(diào)的是，現(xiàn)實世界的研究也是研究，好的研究是基于好的設(shè)計！

沒有設(shè)計就開始研究是個扔錢的無底洞！好的設(shè)計應(yīng)考慮樣本數(shù)量、觀察因素的強(qiáng)度、預(yù)期隨訪的依從性等多種因素。，并在設(shè)計方案時從文獻(xiàn)和其他資料中廣泛獲取初步數(shù)據(jù)。

另一個例子:一個設(shè)計良好的RWE可以不斷產(chǎn)生學(xué)術(shù)成果。