作者:石課題組

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近日，由美國生態(tài)健康聯(lián)盟主席彼得·達扎克(Peter Daszak)教授、中國科學院武漢病毒學研究所課題組石、廣東生物資源應用研究所、杜克大學-新加坡國立大學醫(yī)學院聯(lián)合完成的預印研究論文《蝙蝠冠狀病毒在中國的起源和跨物種傳播》在BioRiv網(wǎng)上發(fā)表。

本研究使用的數(shù)據(jù)集涵蓋了迄今為止在中國發(fā)現(xiàn)的所有類型的蝙蝠冠狀病毒，揭示了中國蝙蝠冠狀病毒的豐富多樣性。作者從宿主物種和地理區(qū)塊兩個方面綜合分析了我國蝙蝠冠狀病毒進化多樣性的潛在熱點

蝙蝠是冠狀病毒的重要天然宿主，許多引起人畜疾病的冠狀病毒都與蝙蝠有關(guān)。如2003年SARS冠狀病毒引起SARS疫情，2016-2017年廣東發(fā)生豬急性腹瀉綜合征(SADS)冠狀病毒。此外，蝙蝠冠狀病毒也被認為是中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒等人類冠狀病毒的進化祖先。

很多人對蝙蝠有一個大致的了解。蝙蝠其實是所有翼手目動物的總稱，不是某一種動物，而是19科1000多種動物的總稱。蝙蝠在不同的地區(qū)和物種中差異很大。兩種蝙蝠的親緣關(guān)系可能比人類和猴子更遠，不同蝙蝠攜帶的冠狀病毒也不同。Bat冠狀病毒并不僅僅指一種或幾種冠狀病毒，而是一個遺傳多樣性豐富的集群。

我們通常聽到的SARS相關(guān)冠狀病毒和MERS相關(guān)冠狀病毒只是蝙蝠冠狀病毒這一大群的成員。冠狀病毒包括α、β、γ和δ四個屬，每個屬下又包括幾種冠狀病毒。國際病毒學分類委員會鑒定的17種α冠狀病毒和12種β冠狀病毒中，有19種與蝙蝠有關(guān)，其中14種只在蝙蝠中發(fā)現(xiàn)。每種蝙蝠冠狀病毒都含有不同的變異株。目前，與人類和動物疾病相關(guān)的蝙蝠冠狀病毒僅占所有蝙蝠冠狀病毒的一小部分。

蝙蝠在中國分布廣泛，種類繁多。分布區(qū)域和蝙蝠種類的多樣性直接促成了我國蝙蝠攜帶冠狀病毒的遺傳多樣性。然而，我們?nèi)匀蝗狈跔畈《驹谄潋鹚拗髦械倪M化和多樣性的充分了解。

中國分布的蝙蝠攜帶的冠狀病毒有哪些進化特點？

冠狀病毒會在不同蝙蝠宿主之間跨物種傳播嗎？

冠狀病毒在中國不同地區(qū)蝙蝠種群中的傳播規(guī)律是怎樣的？

本研究對這些問題進行了分析和探討。

研究數(shù)據(jù)組

本研究是基于1246個冠狀病毒基因序列的生物信息學分析。包括從全國各地采集的蝙蝠肛門拭子或糞便樣本中檢測到的630個大小約為440bp的冠狀病毒RNA依賴型RNA聚合酶(RdRp)基因的部分序列，以及不同研究團隊在GenBank中公布的608個中國蝙蝠冠狀病毒基因序列。根據(jù)這些病毒序列對應的bat宿主物種信息和采樣信息，進一步建立兩個病毒序列數(shù)據(jù)組，分別與宿主物種和地理來源相關(guān)聯(lián)。在分析蝙蝠冠狀病毒的地理演化時，根據(jù)蝙蝠的種類及其在中國不同省份的多樣性，本研究劃分了6個動物地理區(qū)域(西南、北、中北部、中部、南部和海南島)。

蝙蝠冠狀病毒在中國的分布(a)中國不同動物地理區(qū)域蝙蝠α-冠狀病毒和β-冠狀病毒序列的數(shù)量(b)不同省份蝙蝠冠狀病毒部分RdRp基因序列的數(shù)量(灰色代表α-冠狀病毒，黑色代表β-冠狀病毒)。不，北方地區(qū)；CN，中北部地區(qū)；CE，中部地區(qū)；所以，南方地區(qū)；西南，中國西南部；嗨，海南島。

蝙蝠冠狀病毒的祖先宿主

在中國，攜帶冠狀病毒的蝙蝠宿主包括屬于河馬科、小翼蝠科、菊頭蝠科、胡蜂科和翼足類的蝙蝠。本研究利用冠狀病毒RdRp基因序列數(shù)據(jù)集，通過貝葉斯方法構(gòu)建系統(tǒng)進化樹，并對蝙蝠α-冠狀病毒和β-冠狀病毒的祖先宿主進行分析。

蝙蝠攜帶的α-冠狀病毒由7個科組成，對應于不同的分類亞屬。其中，鼻病毒亞屬在冠狀病毒進化過程中較早從其他亞屬中分離出來。該亞屬的冠狀病毒起源于鈸科的蝙蝠，其成員主要是與蝙蝠冠狀病毒HKU2相關(guān)的冠狀病毒，包括豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒(SADS-CoV)，該病毒在物種間傳播并導致仔豬致命性腹瀉。

十方病毒亞屬主要包括來自金霉菌科和河馬蠅科的HKU10相關(guān)冠狀病毒。Myotocovirus亞屬、Pedacovirus亞屬和Nyctacovirus亞屬包括鼠耳蝠冠狀病毒HKU6和小黃蝠冠狀病毒512等。微小病毒亞屬包括冠狀病毒如香港大學7、香港大學8、1A等。分析表明，除了Rhinacovirus亞屬以外，灰霉科可能是蝙蝠α-冠狀病毒的祖先宿主。

基于蝙蝠冠狀病毒RdRp基因序列數(shù)據(jù)組構(gòu)建進化樹分析蝙蝠α和β冠狀病毒祖先宿主家族

batβ-冠狀病毒由四個亞屬組成。默貝病毒亞屬以Batmobile為宿主，包括MERS相關(guān)冠狀病毒、bat冠狀病毒HKU4、HKU5等。薩貝病毒亞屬的蝙蝠冠狀病毒主要包括來自蝙蝠菊的SARS相關(guān)冠狀病毒。諾貝病毒亞屬來源于鳳尾蕨科的食果蝙蝠；希波克拉底病毒亞屬由希波克拉底科的蝙蝠攜帶。與α-冠狀病毒相似，蝙蝠β-冠狀病毒的進化祖先宿主也可能是兩個科的蝙蝠，即金霉菌科和蝙蝠蛾科。在SARS病毒亞屬的進化樹上，可以進一步發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2中的SARS-CoV-2與Bat的類SARS冠狀病毒中發(fā)現(xiàn)的幾種冠狀病毒密切相關(guān)。

基于蝙蝠冠狀病毒、穿山甲冠狀病毒、SARS-CoV-2和SARS-CoV部分RdRp基因序列的進化樹

冠狀病毒在不同蝙蝠宿主間的跨物種傳播

α-和β-冠狀病毒的不同亞屬使用特定的bat作為它們的宿主，但也存在宿主轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。作者分析了冠狀病毒在不同科蝙蝠中的跨宿主傳播。結(jié)果表明，蝙蝠α冠狀病毒的橫斷面?zhèn)鞑ヂ适铅鹿跔畈《镜?倍。在α-冠狀病毒中，金翅目和翼手目的跨科傳播更為常見。在β-冠狀病毒中，蝙蝠菊的跨科傳播高于其他科的蝙蝠。

每科蝙蝠進一步劃分為若干蝙蝠屬，作者還分析了不同屬間的跨宿主傳播。在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)組中，檢測到α-冠狀病毒發(fā)生20種跨屬傳播事件，β-冠狀病毒發(fā)生16種跨屬傳播事件。蝙蝠α-和β-冠狀病毒跨屬傳播的估計發(fā)病率相似。其中，菊頭蝠和小翼蝠是α-冠狀病毒屬間傳播的主要來源宿主，而β-冠狀病毒的屬間傳播最多來自柔魚。

α-和β-冠狀病毒在不同屬蝙蝠中的跨宿主傳播

蝙蝠冠狀病毒在中國的時間演化

除了在不同蝙蝠宿主間的傳播外，作者還利用貝葉斯離散系統(tǒng)地理模型分析了中國蝙蝠冠狀病毒在不同動物地理區(qū)域間的傳播特征。

分析結(jié)果表明，在α-冠狀病毒中，包括蝙蝠冠狀病毒(SADS相關(guān)冠狀病毒)在內(nèi)的鼻病毒亞屬成員可能起源于中國南方。其他蝙蝠α-冠狀病毒在進化史上可能是從西南地區(qū)開始，然后傳播到其他地區(qū)的。對于β-冠狀病毒，南部區(qū)域可能是默貝病毒亞屬(bat coronavirus HKU4，HKU5等)的地理進化起源。)和薩貝病毒亞屬(SARS相關(guān)冠狀病毒)。諾貝病毒(bat coronavirus HKU9)和流感病毒亞屬可能起源于中國西南地區(qū)。那么β-冠狀病毒可能會從中部地區(qū)向其他方向傳播，從北部地區(qū)向南傳播。

蝙蝠α-和β-冠狀病毒在不同動物地理區(qū)域間的傳播路徑分析

總結(jié)本研究的主要分析結(jié)果，包括以下幾點:

α-冠狀病毒在不同種類蝙蝠宿主之間的傳播比β-冠狀病毒更頻繁。和α-冠狀病毒相比，β-冠狀病毒和蝙蝠宿主共進化特征更明顯，受到的宿主限制性更強。在各種蝙蝠中，與菊頭蝠有關(guān)的跨科傳播和跨屬傳播事件出現(xiàn)的更多，提示菊頭蝠在我國蝙蝠α-和β-冠狀病毒的演化進程中扮演著重要角色。中國南方地區(qū)和以云南為代表的西南地區(qū)分布有豐富的蝙蝠α-和β-冠狀病毒各個家系成員，分析也揭示出一些源于這兩個地區(qū)較為古老的蝙蝠冠狀病毒傳播擴散路徑。表明這兩個地區(qū)可能是蝙蝠冠狀病毒進化和多樣化的中心地區(qū)。

本研究使用的數(shù)據(jù)集涵蓋了迄今為止在中國發(fā)現(xiàn)的所有類型的蝙蝠冠狀病毒，揭示了中國蝙蝠冠狀病毒的豐富多樣性。作者從宿主物種和地理區(qū)塊兩個方面綜合分析了我國蝙蝠冠狀病毒進化多樣性的潛在熱點。研究結(jié)果為今后發(fā)現(xiàn)蝙蝠傳播的冠狀病毒以及積極監(jiān)測來自其他國家和地區(qū)蝙蝠的人畜疾病提供了策略。

該研究由美國生態(tài)健康聯(lián)盟和中國科學院武漢病毒學研究所完成。其中武漢病毒研究所負責冠狀病毒檢測和bat樣本測序，生態(tài)健康聯(lián)盟負責生物信息學分析和文章撰寫。

需要指出的是，雖然本文的題目是《我國蝙蝠冠狀病毒的起源和跨物種傳播》，但它研究的是冠狀病毒在不同蝙蝠之間的跨物種傳播，而不是病毒從蝙蝠向人類的傳播。本文關(guān)注的是蝙蝠冠狀病毒的整體宏觀進化，而不是特定冠狀病毒的蝙蝠起源。

參考:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.31.116061v1