作者:一段生姜

近日，國家食品藥品監(jiān)督管理局宣布，從1月14日起，在我國停止生產(chǎn)、銷售和使用酚酞片和酚酞含片，同時取消藥品注冊證和藥品批準文號。停用的原因是酚酞存在嚴重的不良反應(yīng)，在國內(nèi)使用時風險大于收益。根據(jù)SFDA出版的《酚酞片和酚酞片生產(chǎn)廠家名單》，中國有81家制藥公司參與其中。

國家食品藥品監(jiān)督管理局公告截圖

酚酞片，又稱水果導(dǎo)片，臨床上用于治療頑固性便秘，有時用于手術(shù)或結(jié)腸鏡檢查前清腸。

在很多醫(yī)生的心目中，這種“用了很多年的老藥”其實在20多年前就已經(jīng)在美國、法國、意大利等很多國家被禁用了。

酚酞:一種有色瀉藥

大多數(shù)人對酚酞的最初印象來自中學(xué)化學(xué)課上的“酸堿滴定”。

酚酞屬于酸堿指示劑，將酚酞溶解在溶劑中。如果溶劑是極酸性的，那么酚酞是橙黃色的；如果pH值在8.3-10之間，那么酚酞為紫色；酚酞在其他pH范圍內(nèi)是無色的。

來源:維基百科

酚酞能作為瀉藥的機會也與它的“變色能力”有關(guān)。

1902年，一個名叫Zoltan·馮·瓦莫西的匈牙利人找了一份工作，研究一種“勾兌葡萄酒”的方法。

當時市場上純天然釀造的酒價格昂貴，為了讓平民喝便宜的酒，需要人工勾兌。在勾兌過程中，需要加入一些糖和色素，使勾兌出來的酒看起來和喝起來與釀造出來的酒沒有什么不同。

葡萄酒呈深紅色，因此酚酞因其“變色能力”而被成功選用。

為了研究飲用葡萄酒中酚酞的安全性，維莫希進行了動物實驗。在研究過程中，大部分實驗動物沒有表現(xiàn)出異常，但有一只相對較小的實驗犬在服用6克酚酞后出現(xiàn)便秘。

據(jù)記載，這只實驗犬患有嚴重便秘，“不像拉大便，而是拉骨頭”。

實驗犬出現(xiàn)便秘。人吃酚酞會怎么樣？大膽的吸血鬼決定自己試試。Vamossy吃了1.5克，另一個同事吃了1克。

沒想到的是，Vamossy和同事早上11點吃酚酞，下午腹瀉三五次，晚上和第二天早上繼續(xù)腹瀉。但是，盡管拉肚子，這種情況并不影響他們的工作和睡眠。

Vamossy意識到酚酞可以用作瀉藥。后來他發(fā)現(xiàn)，第二天只需睡前服用0.1g的劑量，就有可能清腸。

Vamossy把酚酞安利給了身邊的人。用過的產(chǎn)品全部商定后，瀉藥就誕生了。甚至兒科醫(yī)生都喜歡這種瀉藥，因為蓖麻油是當時常用的瀉藥。相比之下，酚酞比蓖麻油刺激性小，更容易被兒童接受。

可能有人會說:這個瀉藥太容易發(fā)明了。大規(guī)模3期臨床試驗怎么樣？FDA監(jiān)管呢？

請注意，那是1902年，F(xiàn)DA在美國誕生之前，當時還沒有那么多關(guān)于藥物研發(fā)的規(guī)定。不要說沒有臨床試驗。用動物做實驗就是做。不需要提前報告并獲得動物使用和管理委員會的批準。

以前有一個傳說，就是Vamossy在研究過程中喝了摻有酚酞的酒，導(dǎo)致腹瀉，一拍腦袋就發(fā)明了這種瀉藥。

這個傳說很有故事性，但是不靠譜。Vamossy自己寫了一個謠言，說葡萄酒中加入的酚酞只有1mg/升酒，根本達不到瀉藥的有效濃度。

酚酞有哪些不良反應(yīng)？

隨著酚酞在臨床上的應(yīng)用越來越多，不良反應(yīng)的報道也層出不窮。

藥物輔助應(yīng)用合理用藥——酚酞

在米切爾·尼爾森的《兒科教科書》中，酚酞中毒的癥狀是:“高燒、偏癱、蛋白尿、少尿、呼吸和心力衰竭、昏迷和死亡”。

在1932年報道的一個病例中，一個10歲的男孩服用了一盒含有酚酞的瀉藥，在幾個小時內(nèi)就出現(xiàn)了嚴重的腹瀉。第二天他發(fā)燒了，體溫達到41.1℃。

四天后，孩子的腹部、腿部和手臂出現(xiàn)了巨大的紅斑。第5天紅斑消失，第6天出現(xiàn)偏癱、昏迷癥狀。然后，孩子腹部和腳上出現(xiàn)多個瘀斑，最后在第10天死亡。尸檢結(jié)果顯示腸道、腎臟、肝臟和腦實質(zhì)有出血區(qū)，腦膜有充血。

根據(jù)1933年發(fā)表的一份報告，一名3歲兒童在服用了19種含有酚酞的瀉藥后，出現(xiàn)了出血性腹瀉。兩天后，腹瀉停止，孩子進入半昏迷狀態(tài)，出現(xiàn)雙側(cè)內(nèi)斜視和腦膜疾病。兒童尿液中檢出白蛋白和顆粒物，腦脊液中出現(xiàn)淋巴細胞。

1954年，一個兩歲半的小女孩吃了很多含酚酞的巧克力瀉藥。雖然酚酞的確切劑量無法確定，但估計在0.65至1.3克之間。

幾個小時后，女孩變得焦躁不安，第二天早上出現(xiàn)輕度腹瀉。隨后，父母注意到女孩的右臉和右臂出現(xiàn)抽搐，于是將她送往醫(yī)院治療。

雖然女孩患有持續(xù)性肌陣攣癲癇，但她并沒有失去意識。服用苯巴比妥和戊巴比妥鎮(zhèn)靜劑后，癥狀間歇但不停止，有時出現(xiàn)全身性癲癇。女孩精神狀態(tài)由昏睡變?yōu)榛杷?，第八天昏迷死亡?/p>

入院時，女孩體溫37.8°C，然后繼續(xù)發(fā)燒，體溫38.3 ~ 39.4°C，繼續(xù)拉肚子。第7天尿中檢測到酚酞。

第一次腰椎穿刺結(jié)果顯示，每立方毫米腦脊液中有19個紅細胞和8個白細胞。第二次腰椎穿刺結(jié)果顯示，每立方毫米有3個白細胞，腦脊液標本中檢測不到酚酞。

尸檢發(fā)現(xiàn)腦回扁平，有水腫和小上皮出血，但無明顯病變，心外膜有一些小瘀斑出血。

顯微鏡下腦組織切片結(jié)果顯示，大腦皮質(zhì)和腦橋腹側(cè)有大量淋巴細胞或單核細胞浸潤，嚴重區(qū)域可見神經(jīng)纖維脫髓鞘和大量泡沫吞噬細胞。

這些現(xiàn)象與實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎動物模型中可以看到的病理變化非常相似。研究人員推測，可能是酚酞誘發(fā)的超敏反應(yīng)，導(dǎo)致腦炎。

胸片顯示兒童肺野散在小結(jié)節(jié)

國內(nèi)也有酚酞引起不良反應(yīng)的案例。

有報道稱，在腎盂造影前的腸道清潔準備中，服用2片酚酞片3.5小時后，患者面部出現(xiàn)紅腫發(fā)熱，同時皮膚出現(xiàn)點狀皮疹和瘙癢。

在另一份報告中，患者因便秘每天服用三次酚酞片，每次兩片。第4天，患者出現(xiàn)口干、藥疹，嘴唇、舌頭和手指呈深紫色。

以前的病例大多報告“過度使用”后出現(xiàn)嚴重癥狀，但壓垮酚酞并使其禁用的最后一根稻草是“致癌性”。

在小鼠實驗中，分別以300、600和1200毫克/千克的劑量喂食酚酞兩年后，組織細胞肉瘤和胸腺淋巴瘤的發(fā)病率增加。在雌性小鼠中，惡性淋巴瘤、卵巢增生和良性性腺間質(zhì)瘤的發(fā)病率也增加。

在p53+/-雜合小鼠中，口服大劑量酚酞甚至可能導(dǎo)致小鼠p53基因缺失和淋巴瘤。在大鼠實驗中，口服酚酞2年后，大鼠腎上腺髓質(zhì)良性嗜鉻細胞瘤和腎小管腺瘤的發(fā)生率也明顯增加。

美國華盛頓使用酚酞瀉藥的消費者進行的一項調(diào)查顯示，使用酚酞瀉藥超過350次與腸癌風險增加有關(guān)，是非使用者的3.9倍。如果使用次數(shù)少于349次，沒有明顯的風險變化。不過這種藥便宜，刺激，見效快。一般作為夜間病房臨時備用醫(yī)囑，為患者快速解決便秘問題，但一般不開給患者長期使用，之前也沒有觀察到明顯的不良反應(yīng)?！?/p>

揭陽一家基層醫(yī)院的醫(yī)生羅恒說，他所在的醫(yī)院一直在使用酚酞片。“直到被摘牌，我們才停止使用?；鶎俞t(yī)生知識更新緩慢，傾向于使用舊藥。我院瀉藥有乳果糖、酚酞、大黃蘇打片。這幾年看到的主要不良反應(yīng)是腹瀉，其他沒見過。」

在文中，張青、羅恒和王偉都是假名