導(dǎo)讀

蛇毒血凝酶廣泛應(yīng)用于各大小醫(yī)院的各個(gè)臨床科室。因“血凝酶”類藥物具有止血作用又不會(huì)引起血栓風(fēng)險(xiǎn)，治療劑量不會(huì)引起凝血功能障礙而受到廣大醫(yī)生的青睞，那么，蛇毒血凝酶果真是如此嗎？

幾年前，我們醫(yī)院的ICU剛獨(dú)立成科，收到一個(gè)35歲男性因胃潰瘍出血入院的病人，經(jīng)過(guò)積極搶救治療，當(dāng)天出血情況就得到了控制，但入院24小時(shí)后復(fù)查凝血功能出現(xiàn)纖維蛋白原下降，且之后的復(fù)查呈進(jìn)行性下降，為了糾正纖維蛋白原下降的情況，治療上反復(fù)輸注了血漿、冷沉淀、纖維蛋白原，但多次復(fù)查纖維蛋白原發(fā)現(xiàn)改善不明顯，出現(xiàn)反復(fù)下降，一度低至0.2 g/L，過(guò)程中均沒(méi)有升回0.9 g/L以上。

住院第7天的時(shí)候，纖維蛋白原仍明顯低下，但因患者生命體征正常，無(wú)不適癥狀，無(wú)繼續(xù)出血，貧血也已經(jīng)明顯改善，想轉(zhuǎn)到普通病房。當(dāng)時(shí)我們醫(yī)院的規(guī)模還比較小，我們科是呼吸消化內(nèi)科，正好是請(qǐng)我去會(huì)診。主管醫(yī)生的上級(jí)醫(yī)生當(dāng)時(shí)告訴我，“病人肝功能和肝CT都正常，來(lái)的時(shí)候凝血功能和血小板也都正常，出血情況在入院當(dāng)天就得到了控制，但第二天開(kāi)始出現(xiàn)纖維蛋白原下降，老實(shí)跟你說(shuō)，我們還找不出是什么原因”。

我看了一下醫(yī)囑，出血控制后，除了抑酸護(hù)胃、補(bǔ)充能量營(yíng)養(yǎng)支持和上述的血制品外，僅有“0.9%氯化鈉注射液10 ml+注射用白眉蛇毒血凝酶1 KU，靜脈注射，每8小時(shí)一次”，從這個(gè)醫(yī)囑上看確實(shí)沒(méi)有什么問(wèn)題，但既然出血情況控制了，為什么還要繼續(xù)用白眉蛇毒血凝酶呢？我第一反應(yīng)就是會(huì)不會(huì)白眉蛇毒血凝酶所致，當(dāng)時(shí)我查了很多文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)關(guān)于這方面的報(bào)道非常少，僅有三篇。報(bào)道的文獻(xiàn)里要么是大劑量，要么是應(yīng)用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)所致，而ICU用的總劑量并沒(méi)有超過(guò)說(shuō)明書，時(shí)間和劑量上也沒(méi)有達(dá)到文獻(xiàn)里報(bào)道的，按理說(shuō)不應(yīng)該呀，那么真的不會(huì)嗎？

為了證實(shí)和找出原因，病人轉(zhuǎn)出來(lái)后，我在治療上只停用注射用白眉蛇毒血凝酶，其他藥物繼續(xù)用，也不輸任何血制品，第二天復(fù)查纖維蛋白原由0.4g/L上升至1.1g/L，第三天復(fù)查1.6g/L，第四天復(fù)查恢復(fù)正常，因?yàn)椴∏榉€(wěn)定，給予辦理出院，一周后回院復(fù)查，凝血功能正常（包括纖維蛋白原正常）。

從那以后，我特別關(guān)注這個(gè)問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是消化系統(tǒng)疾病還是呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ朐簳r(shí)檢查凝血功能正常，無(wú)肝病、DIC），除了常規(guī)治療，即使僅用“0.9%氯化鈉注射液10 ml+注射用白眉蛇毒血凝酶1 KU，靜脈注射，每8小時(shí)一次”止血治療，真有的病人在第二天或者第三天就可出現(xiàn)纖維蛋白原下降，如果不停白眉蛇毒血凝酶，纖維蛋白原會(huì)持續(xù)下降，即使是輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凍干人纖維蛋白原效果也不佳，停用該藥后可恢復(fù)至正常。

現(xiàn)在我們醫(yī)院的規(guī)模和綜合實(shí)力早已今非昔比，各方面都比以前明顯提升而更強(qiáng)大了，條件更好了。我曾想科研立項(xiàng)來(lái)寫論文，今天之所以把它寫出來(lái)分享，純粹是“雷鋒”精神，也不怕有人搶先，就像我的座右銘寫的“不為名利，只為惠及更多人”，只要是對(duì)病人有幫助就好，“讓醫(yī)學(xué)如此簡(jiǎn)單”！

作為臨床醫(yī)生，需要更廣闊的臨床思維，不應(yīng)禁錮于教材和指南。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一直是存在著很多未知和新知的過(guò)程，當(dāng)傳統(tǒng)的知識(shí)不能解決時(shí)，則要多開(kāi)拓思維，以便為病人找到解決的方法，這樣不僅可以幫助病人減少住院時(shí)間和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且還可以為醫(yī)院為國(guó)家減少占用醫(yī)療資源。

就像之前血凝酶類藥物號(hào)稱不引起（不影響）血栓，然而，2013年10月16日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在其官方網(wǎng)站上要求注射用血凝酶藥物修改其說(shuō)明書，刪去原說(shuō)明書中“本品具有止血功效，不影響血液中凝血酶含量，故不會(huì)導(dǎo)致血栓形成”的相關(guān)文字；刪去原說(shuō)明書中“雖無(wú)關(guān)于血栓的報(bào)道，為安全起見(jiàn)” 的相關(guān)文字；增加“有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)患者慎用”。

接下來(lái)，我們就一起來(lái)探討一下為什么蛇毒血凝酶會(huì)引起嚴(yán)重性低纖維蛋白原血癥。

臨床上常用的止血藥物主要包括四大類——作用于血管及血管壁類藥物（垂體后葉、卡絡(luò)磺鈉）、作用于血小板類藥物（酚磺乙胺）、促進(jìn)凝血系統(tǒng)功能類藥物（血凝酶）、抗纖維蛋白溶解類藥物（氨甲環(huán)酸）。

其中，血凝酶在臨床上應(yīng)用最為廣泛，因它用藥方法可以多種途徑，靜脈、肌肉、皮下及腹腔給藥、局部給藥（局部噴灑、局部浸潤(rùn)注射）均能吸收，一般給藥后 5~30 分鐘即可產(chǎn)生止血作用，作用可持續(xù) 48~72 小時(shí)。 血凝酶由于其獨(dú)特的機(jī)制，不但可以有效止血，而且還具有在正常血管系統(tǒng)中不會(huì)發(fā)生血栓，從而廣泛用于臨床。

其實(shí)，在臨床上血凝酶類藥物很多，來(lái)源也不盡相同。常用的藥物中，注射用血凝酶是巴西矛頭蝮蛇的蛇毒中分離和純化的血凝酶；注射用尖吻蝮蛇血凝酶的主要成分是從尖吻蝮蛇蛇毒中分離提純的血凝酶；注射用白眉蛇毒血凝酶的主要成分是從長(zhǎng)白山白眉蝮蛇凍干蛇毒中提取分離得到的血凝酶。

血凝酶使纖維蛋白原裂解出蛋白肽A，從而產(chǎn)生FⅠm，F(xiàn)Ⅰm又與纖維蛋白原結(jié)合成復(fù)合物，該復(fù)合物在體內(nèi)很快降解，所以不會(huì)產(chǎn)生血管內(nèi)彌漫性凝血( DIC)。但實(shí)際上蛇毒類凝血酶作用于血纖維蛋白原Aα 鏈，使纖維蛋白原降解為纖維蛋白單體，單體聚合成多聚體，多聚體再被分解為纖維蛋白降解產(chǎn)物( FDP) ，被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除從而降低纖維蛋白原含量，這反而會(huì)引起抗凝作用，導(dǎo)致出血。

由此可見(jiàn)，蛇毒血凝酶類藥物是可以引起纖維蛋白原下降的，因此，提醒臨床醫(yī)師們要注意合理使用蛇毒血凝酶類藥物。

由于蛇毒血凝酶是通過(guò)水解纖維蛋白原Aα 鏈而發(fā)揮止血作用，長(zhǎng)期足量應(yīng)用會(huì)持續(xù)消耗纖維蛋白原，導(dǎo)致血漿纖維蛋白原濃度降低。因此，有研究分析認(rèn)為，在外科手術(shù)后止血時(shí)要特別注意給藥的療程，最好不超過(guò)3天。長(zhǎng)期或大量使用蛇毒血凝酶不但不能加強(qiáng)止血效果，反而可能引起低纖維蛋白原血癥及嚴(yán)重出血。

《非創(chuàng)傷性出血的急診處理專家共識(shí)/意見(jiàn)》指出，“異常出血時(shí)血凝酶劑量加倍，連續(xù)使用3～5天，因其有效降解纖維蛋白原成為纖維蛋白，連續(xù)使用時(shí)間不宜超過(guò)7天”。

我們?cè)谂R床上主要用的是注射用白眉蛇毒血凝酶，但我發(fā)現(xiàn)按“0.9%氯化鈉注射液10 ml+注射用白眉蛇毒血凝酶1KU，靜脈注射，每8小時(shí)一次”的用法（其實(shí)，很多大醫(yī)院也這樣用），有的第二天開(kāi)始就出現(xiàn)纖維蛋白原下降，有興趣的同仁也可以觀察一下。

注射用白眉蛇毒血凝酶說(shuō)明書的用法里是以肌注為主，用量中一般最大劑量是“可以間隔 6 小時(shí)肌注 1 單位，至出血完全停止”，而關(guān)于靜脈注射的用法往往是一日內(nèi)只用一次，且劑量一般為0.25～1 單位。前文的臨床實(shí)踐用法似乎已經(jīng)超說(shuō)明書用藥。

但是《血凝酶在急性出血臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》有寫到：呼吸系統(tǒng)出血性疾病中，全身應(yīng)用垂體后葉素聯(lián)和血凝酶（血凝酶1KU靜脈推注+1 KU肌肉注射，1～2 次/天）；在外科手術(shù)的術(shù)前、術(shù)中和（或）術(shù)后可經(jīng)靜脈1～2 KU/次，最大劑量4 KU/天；血凝酶全身給藥總量1～4 KU/d，最大劑量8 KU/d。

由此可見(jiàn)，這個(gè)用法用量并沒(méi)有明顯違規(guī)，但至于臨床上為什么這個(gè)“小劑量”下，在這么短的時(shí)間也可出現(xiàn)纖維蛋白原下降？它的機(jī)制和原因有待于需要大家的共同進(jìn)一步研究探索。

因此，當(dāng)臨床上使用蛇毒血凝酶類藥物時(shí)，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和使用的劑量、途徑和頻率，在應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的凝血功能。如果考慮使用蛇毒血凝酶導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥時(shí)，因?yàn)橛械目梢灾旅?，?yīng)該及時(shí)處理。最基本的處理方法除了停用該藥外，可以補(bǔ)充纖維蛋白原。目前纖維蛋白原主要有3 種替代物: 新鮮冰凍血漿、冷沉淀( 每1 個(gè)U 含纖維蛋白原300 mg) 、凍干人纖維蛋白原。也有的研究顯示，對(duì)存在潛在血液病如纖維蛋白溶解癥的患者，應(yīng)立即聯(lián)合抗纖溶藥物（如：氨甲環(huán)酸等）治療。

參考資料

[1]血凝酶在急性出血臨床應(yīng)用專家組.血凝酶在急性出血臨床應(yīng)用的專家共識(shí).中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2018.27（2）:137-140.

[2]劉業(yè)成,杜鐵寬.非創(chuàng)傷性出血的急診處理專家共識(shí)/意見(jiàn).中華急診醫(yī)學(xué)雜志志.2017.26（8）:850-856.

[3]黃曉梅，高紅瑾.蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血癥淺析.海峽藥學(xué).2016,6:267-269.

[4]張石革,王汝龍.血液系統(tǒng)專家圓桌會(huì)議暨注射用血凝酶( 巴曲亭) 合理應(yīng)用專家共識(shí)研討會(huì)議紀(jì)要［J］． 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2012 ， 12( 6) : 481-484.

[5]孟景曄，駱子義，朱惠敏，等. 蛇毒血凝酶引起低纖維蛋白原血癥6 例〔J〕. 中國(guó)輸血雜志，2014，27( 4) : 446-447.

[6]王兆鉞，李建琴，曹麗娟，等. 長(zhǎng)期使用蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血癥三例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)〔J〕. 中華血液學(xué)雜志,2014,35( 1) :50-52.

[7]李巍，顏彪華，張瑛，等. 注射用蛇毒血凝酶致纖維蛋白溶解癥1例〔J〕. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20( 14) : 155-156.

[8]潘夢(mèng)垚，王凱英. 蛇毒血凝酶研究進(jìn)展和在臨床應(yīng)用安全性評(píng)價(jià)〔J〕. 生物技術(shù)世界，2012，( 1) : 4-7.

[9]葉振昊，王靜，黃穗平，等. 蛇毒血凝酶致上消化道出血患者低纖維蛋白原血癥一例〔J〕. 中華消化雜志，2015，35( 4) :276-277.

[10]高紅瑾，王少明，莊捷. 白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血的系統(tǒng)評(píng)價(jià)〔J〕. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2015，15( 6) : 760-764.

[11]金有豫. 注射用血凝酶及其止血作用機(jī)制〔J〕. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2012,12( 6) : 488-490.

[12]袁琳，鄒小蓉，陳艷梅．注射用白眉蛇毒血凝酶的臨床應(yīng)用調(diào)查分析［Ｊ］．藥物流行病學(xué)雜志，2015,24（24）：1221124.

[13]黃俊何.白眉蝮蛇毒血凝酶的藥理作用和臨床應(yīng)用[J].蛇志,2010，22（1）：39-41.

[14]崔亮亮，孫東，石皎，等.不同蛇毒類凝血酶制劑對(duì)纖維蛋白原的作用[J].藥物生物技術(shù)，2014，21（1）：53-56.

[15]吳廣通，張夏華，石玉蘭.注射用白眉蛇毒血凝酶止血機(jī)制初步研究[J].藥理與毒理，2011，8（11）：47-49.

[16]楊成,占強(qiáng).白眉蛇毒血凝酶致十二指腸潰瘍出血患者低纖維蛋白原血癥1例.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志.2016.24（8）:624.

[17]劉衛(wèi)民,李軍梅.白眉蛇毒血凝酶致嚴(yán)重纖維蛋白原減低1例.西南國(guó)防醫(yī)藥.2016.26(9).

[18]注射用血凝酶說(shuō)明書

[19]注射用白眉蛇毒血凝酶說(shuō)明書

[20]注射用尖吻蝮蛇血凝酶說(shuō)明書

[21]萬(wàn)學(xué)紅,盧雪峰.診斷學(xué)（第8版）.人民衛(wèi)生出版社.2013:239.

[22]國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理總局（現(xiàn)因國(guó)家改革已更名為“國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局”）.國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于修訂注射用血凝酶說(shuō)明書的通知.2013（88號(hào)）.國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理總局官方網(wǎng)站.http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1706/93357.html?from=singlemessage

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