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用微型機(jī)器人實(shí)現(xiàn)診斷和治療還有許多問題需要解決。怎么開始？馬里亞納·梅迪納-桑切斯和奧利弗·g·施密特這兩只牛有以下策略:

科學(xué)家們正在設(shè)計(jì)微型設(shè)備、微型機(jī)器人和微型馬達(dá)，以便在人體內(nèi)執(zhí)行醫(yī)療任務(wù)。將細(xì)胞大小的合成棒、管、螺旋體、球體或籠子送入血液、肝臟、胃或生殖器中進(jìn)行診斷、藥物輸送或手術(shù)。到目前為止，大多數(shù)微型機(jī)器人實(shí)驗(yàn)都是在體外環(huán)境中進(jìn)行的，這與在人體中的實(shí)驗(yàn)有很大不同。許多微型設(shè)備依賴有毒燃料，如過氧化氫。在培養(yǎng)皿中操作這些設(shè)備很容易，但在充滿蛋白質(zhì)和細(xì)胞等生物液體的復(fù)雜人體中很難操作。

為了進(jìn)行真正意義上的臨床試驗(yàn)，微型機(jī)器人必須克服兩個(gè)主要障礙。首先，研究人員要有能力在人體內(nèi)看到和控制這些微型機(jī)器人，但是現(xiàn)有成像技術(shù)的靈敏度和分辨率都不能滿足這種需求。其次，這些微型機(jī)器人要與生物體相容，不能引起生物體的排斥反應(yīng)，用完可以取出或處于穩(wěn)定狀態(tài)，不能影響人體的正常功能。要做到這兩點(diǎn)，就要提高操控性和機(jī)動(dòng)性，材料和性能。

我們呼吁微型機(jī)器人研究人員、材料科學(xué)家、生物成像和醫(yī)學(xué)專家團(tuán)結(jié)起來克服這些問題。監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)原則，以規(guī)范基于微型機(jī)器人的治療方法。

傳說:一個(gè)螺旋微型馬達(dá)被用來幫助健康的牛精子細(xì)胞接近培養(yǎng)的卵細(xì)胞并完成受精。

按照推進(jìn)方式，微型電機(jī)可以分為三類(如下圖所示)，分別是化學(xué)、物理、生物，各有利弊。

化學(xué)微電機(jī)將燃料能量轉(zhuǎn)化為動(dòng)能。一般來說，動(dòng)能是由微量金屬(如鉑、銀或鈀)的催化劑與周圍液體(通常是過氧化氫或其他有機(jī)成分)之間的催化反應(yīng)產(chǎn)生的。這種電機(jī)很難控制。其中一些是通過在不對(duì)稱管道的一端發(fā)射氣泡來移動(dòng)的，而另一些是由兩種金屬材料(通常是金和鉑)制成的。不同的材料在張力、油耗或吸光度上有不同的表面，從而產(chǎn)生動(dòng)能。導(dǎo)航可以通過這些微型發(fā)動(dòng)機(jī)周圍的化學(xué)或熱梯度來實(shí)現(xiàn)，或者通過施加磁場、照明、超聲波等來實(shí)現(xiàn)。

在體外，微型發(fā)動(dòng)機(jī)可以使用有毒的燃料。例如，污染物可以作為燃料在水中燃燒，或者是芯片或生物傳感器上的有毒化學(xué)物質(zhì)。在人體內(nèi)使用時(shí)，需要內(nèi)部物質(zhì)作為燃料，如葡萄糖、尿液等生理液體。例如，管狀微電機(jī)可以通過鋅在小鼠胃酸中的溶解來驅(qū)動(dòng)。這些電機(jī)的公差和效率需要進(jìn)一步提高。

物理微電機(jī)由各種場驅(qū)動(dòng)。例如，由磁性材料制成的螺旋電機(jī)可以在旋轉(zhuǎn)的外部磁場的作用下沿著其軸線連續(xù)旋轉(zhuǎn)。這些裝置更容易操作，只需改變外部磁場的方向和頻率，就可以改變電機(jī)的方向和速度。這樣的“磁力游動(dòng)”裝置模擬鞭毛運(yùn)動(dòng)，有些微生物是由鞭毛驅(qū)動(dòng)的。超聲波也可以用于駕駛和導(dǎo)航。這種微電機(jī)的推力比化學(xué)型小，需要復(fù)雜的舵機(jī)系統(tǒng)?？捎糜谪浳镞\(yùn)輸(如傳感器、藥物、基因治療)、細(xì)胞滅活運(yùn)輸、顯微手術(shù)、活檢。

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傳說:磁性材料制成的螺旋在旋轉(zhuǎn)的外磁場作用下捕獲不動(dòng)的牛精子，然后驅(qū)使精子靠近牛卵細(xì)胞完成受精。

生物混合微電機(jī)是生物成分(如細(xì)菌、肌肉和精子細(xì)胞)和合成成分結(jié)合的產(chǎn)物。當(dāng)它們移動(dòng)時(shí)，會(huì)對(duì)生化物質(zhì)、酸性或磁場產(chǎn)生感應(yīng)和反應(yīng)。例如，可以感知地球磁場的細(xì)菌已經(jīng)被開發(fā)成潛在的血管內(nèi)藥物載體。這些混合的游泳者可以自然地穿過人體，通過組織將藥物輸送到更深處，進(jìn)行受精。我們已經(jīng)演示了如何使用載藥的移動(dòng)精子細(xì)胞結(jié)合磁性微結(jié)構(gòu)在后者的指導(dǎo)下在生殖系統(tǒng)中釋放精子藥物復(fù)合物。該方法在治療生殖系統(tǒng)癌癥方面具有潛在價(jià)值。我們使用旋轉(zhuǎn)磁鐵驅(qū)動(dòng)螺旋物理微型馬達(dá)，并將活的但不動(dòng)的牛精子轉(zhuǎn)移到卵細(xì)胞中。這種“精子人”可以成為一種新的輔助生殖技術(shù)。男性不育的兩個(gè)主要原因是精子數(shù)量少和生命力弱，約40%的不育是由此引起的。如果精子收集器能夠捕獲精子并引導(dǎo)其到達(dá)卵細(xì)胞，完成體內(nèi)受精，那么受精的成功率將會(huì)提高，而且侵入性更小，胚胎可以在更自然的環(huán)境中發(fā)育。

實(shí)際應(yīng)用中的挑戰(zhàn)

如前所述，制造這三種微電機(jī)的材料必須是生物相容的(如高分子聚合物、金鋅、蛋白質(zhì)和DNA)或可生物降解的(如海藻酸鹽、明膠和碳酸鈣)；執(zhí)行多種任務(wù)的能力:從對(duì)環(huán)境的感知和反應(yīng)，到物理或特定分子、疾病標(biāo)志物、溫度、pH等可以刺激的分子或細(xì)胞的儲(chǔ)存和運(yùn)輸；在三維空、粘彈性體液、模擬體模中機(jī)動(dòng)性更強(qiáng)。瞄準(zhǔn)要準(zhǔn)。

在實(shí)際應(yīng)用之前，我們首先要考慮如何將這些微小的車輛從體內(nèi)取出或者停止它們的功能。你可以讓他們回到他們來的地方，比如驅(qū)使他們頂嘴，眼睛，耳朵，韋吉納，尤里。但是這個(gè)過程很慢，很費(fèi)時(shí)間，尤其是體內(nèi)有很多微型工具的時(shí)候。也可以像組織工程支架一樣降解，隨代謝產(chǎn)物自然吸收或排泄。生物可降解材料，如殼聚糖、聚乳酸、聚環(huán)己烯酮等，在一定的pH值、溫度或時(shí)間內(nèi)會(huì)發(fā)生降解。但仍有少數(shù)磁性物質(zhì)、金屬或氧化物，這些物質(zhì)的降解過程和毒性需要研究清楚。穩(wěn)定的仿生儀器可以植入體內(nèi)監(jiān)測器官的功能。

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傳說:一臺(tái)化學(xué)驅(qū)動(dòng)的400納米微型噴射馬達(dá)，通過分解過氧化氫釋放出氧氣泡。

監(jiān)管滯后于研究。雖然微電機(jī)離臨床應(yīng)用還很遠(yuǎn)，但一些微米級(jí)或納米級(jí)的被動(dòng)治療已經(jīng)被批準(zhǔn)。比如用納米銀顆粒做抗菌繃帶。也有將藥物放入細(xì)胞、通過細(xì)胞機(jī)制修飾基因或輸送藥物等治療方法。如果我們更多地了解它們的副作用，這些治療將更加有針對(duì)性和個(gè)性化。

在美國，包括一些疫苗在內(nèi)的活體生物產(chǎn)品受FDA監(jiān)管，必須通過動(dòng)物和人體試驗(yàn)。而微電機(jī)作為活體和人工合成的結(jié)合體，更難評(píng)價(jià)。微電機(jī)作為材料、微生物、微觀結(jié)構(gòu)和功能的結(jié)合體，其各個(gè)方面都需要在人體內(nèi)共同測試。

未來前景

微器件的體內(nèi)跟蹤非常重要。目前的成像技術(shù)，如放射學(xué)、超聲、紅外、磁共振成像(MRI)等，對(duì)人體檢測過于粗糙、不靈敏、緩慢，更不用說人體內(nèi)的微電機(jī)了。放射學(xué)和核醫(yī)學(xué)中使用的放射性同位素在高劑量或長時(shí)間暴露下可能是危險(xiǎn)的。一般臨床MRI的分辨率(最大磁場強(qiáng)度為3特斯拉)可以達(dá)到300微米，足以對(duì)血管成像。高強(qiáng)度磁場(10-12特斯拉)可以達(dá)到100微米的分辨率，但設(shè)備昂貴。MRI掃描需要幾秒鐘，加速掃描會(huì)降低分辨率。

需要新的成像方法。理想的成像方法可以對(duì)皮膚下10 cm處的微電機(jī)進(jìn)行3D成像。該裝置可以區(qū)分1微米和50微米，可以以每秒10微米左右的速度(細(xì)菌和精子的移動(dòng)速度)移動(dòng)來跟蹤微電機(jī)。最好在幾小時(shí)內(nèi)保持毫秒精度。

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圖例:磁性材料制成的氣泡驅(qū)動(dòng)微電機(jī)，在旋轉(zhuǎn)磁場的作用下做圓周運(yùn)動(dòng)。

目前，成像研究人員正在研究如何將光波、聲波和無線電波成像中影響成像質(zhì)量的兩大因素衍射和散射最小化。感光度和曝光時(shí)間主要受對(duì)比度影響。為了增強(qiáng)對(duì)比度，目標(biāo)細(xì)胞和微型器件的化學(xué)部分可以在受到激發(fā)時(shí)變暗或發(fā)出熒光(如量子點(diǎn)技術(shù))。此外，通過使用較小的反射器，可以增強(qiáng)超聲波信號(hào)。

結(jié)合這些新技術(shù)的效果令人鼓舞。例如，克里斯蒂安·威斯特(Christian Wiest)和他的同事開發(fā)的多光譜光聲斷層成像技術(shù)將紅外和超聲波成像技術(shù)帶到了一個(gè)新的高度。當(dāng)激光脈沖照射組織時(shí)，組織會(huì)膨脹收縮，發(fā)出脈沖超聲波，然后產(chǎn)生三維圖像。這些圖像具有空之間的高對(duì)比度和分辨率。只要控制好光和超聲波的頻率，就可以產(chǎn)生多種特定的模式。這種方法可以達(dá)到150微米的分辨率和2-3厘米的可探測深度。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信未來幾年跟蹤微型機(jī)器人就足夠了。

尖端的超聲波方法也在迅速改進(jìn)。全息成像技術(shù)將光場編碼成照片中的干涉圖案，在微小物體的成像和控制方面有著光明的前景。我們的R&D團(tuán)隊(duì)正在研究微型機(jī)器人的方向和速度是否可以通過檢測微型機(jī)器人反射、透射或發(fā)射的特定頻率的紅外光來確定。

這個(gè)領(lǐng)域的研究者要有所準(zhǔn)備。在接下來的兩年里，可能會(huì)有一個(gè)足夠好的可視化系統(tǒng)來開始測試和跟蹤活體動(dòng)物的微型設(shè)備。微型機(jī)器人的研究人員需要建立操縱微型機(jī)器人的機(jī)制和方法。比如超聲波和磁場可以引導(dǎo)蜜蜂飛到生化傳感器的指定區(qū)域。我們的目標(biāo)是微型機(jī)器人可以自主感知、診斷和行動(dòng)，而人們可以監(jiān)督和保持控制以防止故障。

本文由自然翻譯而來，由譯者基于創(chuàng)意共享協(xié)議(BY-NC)出版。