作者簡(jiǎn)介

埃里克·雅各布森(Eric Jacobsen)于1993年加入哈佛大學(xué)擔(dān)任教授，2001年被任命為謝爾登·埃默里(Sheldon Emory)有機(jī)化學(xué)教授，2010年至2015年擔(dān)任化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系主任。他指導(dǎo)一個(gè)由20名研究生和博士后組成的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)有用的催化反應(yīng)，并應(yīng)用最先進(jìn)的設(shè)備和計(jì)算技術(shù)來(lái)分析這些反應(yīng)。他的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的幾種催化劑已在工業(yè)和學(xué)術(shù)界得到廣泛應(yīng)用。埃里克的系統(tǒng)機(jī)理分析有助于揭示催化劑設(shè)計(jì)的一般原理，包括選擇性電子調(diào)節(jié)、氫鍵給體的不對(duì)稱催化和陰離子結(jié)合催化，在催化和有機(jī)領(lǐng)域做出了巨大貢獻(xiàn)

從埃里克教授的照片中我們可以發(fā)現(xiàn)，其實(shí)聰明并不一定是“極端”~ ~

接下來(lái)全是干貨！?。?/p>

單分子親核取代反應(yīng)(SN1)的機(jī)理在每一門有機(jī)化學(xué)入門課程中都占有突出的地位。原則上，親核試劑可以通過(guò)逐漸用碳正離子中間體取代離去基團(tuán)來(lái)構(gòu)建高度密集的碳中心。然而，碳正離子中間體固有的不穩(wěn)定性和高反應(yīng)性使得難以控制反應(yīng)中的產(chǎn)物分布和立體選擇性。

SN1型反應(yīng)機(jī)理的不對(duì)稱催化，導(dǎo)致從外消旋前體到四元立體中心的對(duì)映異構(gòu)體的構(gòu)建。轉(zhuǎn)化依賴于手性氫鍵給體催化劑和強(qiáng)路易斯酸促進(jìn)劑的協(xié)同作用，從而在低溫下促進(jìn)叔碳正離子中間體的形成，實(shí)現(xiàn)對(duì)反應(yīng)對(duì)映選擇性和產(chǎn)物分布的高水平控制。該工作為對(duì)映聚合合成奠定了基礎(chǔ)。

SN1反應(yīng)簡(jiǎn)介，熟悉有機(jī)的朋友肯定不陌生！

SN1，即單分子親核取代，是一種親核取代反應(yīng)，其中S代表取代，N代表親核，1代表參與反應(yīng)的分子。

Sn1反應(yīng)的機(jī)理是逐步進(jìn)行的。反應(yīng)物首先離解成碳正離子和帶負(fù)電荷的離去基團(tuán)。這個(gè)過(guò)程需要能量，并且是控制反應(yīng)速率的緩慢步驟。當(dāng)分子解離時(shí)，碳正離子會(huì)立即與親核試劑結(jié)合，這是一個(gè)快速的步驟。SN1的反應(yīng)速率只與一種反應(yīng)物有關(guān)，為動(dòng)力學(xué)一級(jí)反應(yīng)。

之前已經(jīng)介紹過(guò)對(duì)映選擇性。如果你不明白它的重要性，你可以翻翻我們以前的報(bào)告。

接下來(lái)，我們來(lái)介紹一下這部作品！

復(fù)雜的3D分子在日常生活中無(wú)處不在，功能從高性能材料到智能藥物都有。正如3D形狀通常反映宏觀尺度的功能，它們也決定微觀行為。在設(shè)計(jì)3D分子應(yīng)用時(shí)，化學(xué)家必須開(kāi)發(fā)合成路線，以確保每個(gè)原子在最終產(chǎn)品中保持其位置和空形狀。然而，即使達(dá)到這樣的精確度，一些分子也可以作為鏡像異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體)產(chǎn)生，它們的性質(zhì)可能有很大的不同，影響它們?cè)趹?yīng)用中的使用。

豐富的合成方法庫(kù)可以以高度可預(yù)測(cè)的方式提供給分子的合成和制備過(guò)程。這些過(guò)程稱為SN1或SN2反應(yīng)，對(duì)富電子物質(zhì)(親核體)和缺電子物質(zhì)(親電體)有共同的要求。然而，這兩種反應(yīng)類型是通過(guò)不同的機(jī)理進(jìn)行的。

圖1四元立體中心可控對(duì)映體的制備方法

A.使用立體化學(xué)中定義的手性底物，合成含有四元立體中心的分子的傳統(tǒng)方法

B.構(gòu)建四維中心的SN1方法。

C.手性季胺催化劑和TMSOTf被用作炔丙基乙酸酯對(duì)映選擇性烯丙基化的促進(jìn)劑。LG，離團(tuán)；Np，萘基；TMS，三甲硅基。

這些方法中的每一種都依賴于在前手性底物上添加對(duì)映體(圖1a)，因此有必要制備立體明確的原料(如三取代烯烴)和隨后的對(duì)映選擇性鍵形成。分步親核取代反應(yīng)可以通過(guò)前手性碳正離子中間體提供具有四元立體中心和對(duì)映選擇性合成的化合物，是一種有效的互補(bǔ)策略。與上述合成方法不同，SN1構(gòu)建的四元立體中心是立體結(jié)構(gòu)，因此容易獲得的外消旋化合物可以用作底物(圖1b)。催化體系必須滿足三個(gè)條件:(1)生成活性叔碳陽(yáng)離子中間體；(b)盡量減少不希望的消除和重排過(guò)程；和(c)當(dāng)向高能陽(yáng)離子中間體中加入碳中心親核試劑時(shí)，應(yīng)用對(duì)映選擇性控制。

圖2炔丙基乙酸酯的不對(duì)稱烯丙基化

A.反應(yīng)物的選擇，根據(jù)不同的化學(xué)基團(tuán)和空構(gòu)型來(lái)了解反應(yīng)因素

公元前σ+值哈米特圖。

d、計(jì)算芳香環(huán)極化率的線性自由能圖

E.空之間的結(jié)構(gòu)配置圖

根據(jù)乙酸叔炔酯的一系列反應(yīng)及相關(guān)的初步信息，探討了對(duì)映選擇性取代反應(yīng)的機(jī)理。觀察線性自由能依賴性(ρ+)。結(jié)果表明，在速率依賴的瞬態(tài)過(guò)程中正電荷的積累符合SN1電離機(jī)制。該反應(yīng)的對(duì)映選擇性強(qiáng)烈響應(yīng)底物芳基部分取代基和位置的變化。反應(yīng)位點(diǎn)的空位阻對(duì)反應(yīng)的選擇性也有一定的影響。

接下來(lái)，進(jìn)一步探索機(jī)理?。?！

圖3動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和催化循環(huán)

a2b與烯丙基三甲基硅烷反應(yīng)過(guò)程的動(dòng)力學(xué)分析

B.炔丙基乙酸酯對(duì)映選擇性烯丙基化的可能催化機(jī)理

本文以代表性的乙酸炔丙酯為底物，研究了季胺1a促進(jìn)的烯丙基三甲基硅烷與TMSOTf的反應(yīng)機(jī)理，并了解了潛在的催化機(jī)理。2b在不同的初始濃度下反應(yīng)。當(dāng)烯丙基三甲基硅烷的濃度相同時(shí)，產(chǎn)生良好的圖形疊加動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(圖3a)，這表明在反應(yīng)過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生催化劑分解或產(chǎn)物抑制。反應(yīng)在2b的不同初始濃度下進(jìn)行。此時(shí)，烯丙基三甲基硅烷的濃度相同，這產(chǎn)生了良好的圖形疊加動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(圖3a)，表明在反應(yīng)過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生催化劑分解或產(chǎn)物抑制。這些動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)與分步反應(yīng)機(jī)制一致，其中底物碳氧裂解是轉(zhuǎn)化受限的，親核試劑加成發(fā)生在轉(zhuǎn)化受限的步驟中(圖3b)。動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)一步揭示了反應(yīng)速率對(duì)TMSOTf濃度的依賴性，以及反應(yīng)速率對(duì)1a濃度的依賴性。據(jù)觀察，在非催化反應(yīng)條件下獲得最佳的對(duì)映選擇性是非常有趣的，值得進(jìn)一步研究。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與立體定向機(jī)制一致，即通過(guò)非手性碳正離子中間體的對(duì)映選擇性過(guò)程。相反，可以排除動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)分解途徑，其中2f經(jīng)歷快速外消旋化，一種對(duì)映體優(yōu)先經(jīng)歷立體特異性取代。

圖4烯丙基化后限速機(jī)理的研究

A.通過(guò)交叉實(shí)驗(yàn)得到不可逆的烯烴副產(chǎn)物

B.證明了烯丙基化是通過(guò)立體機(jī)理而不是動(dòng)態(tài)過(guò)程

C.預(yù)測(cè)和測(cè)量12C/13C動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)和平衡同位素效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)與預(yù)測(cè)一致

對(duì)映體測(cè)定的步驟考慮了兩種可能的限制機(jī)制:(a)不可逆的親核試劑加成，然后快速消除甲硅烷基(圖4c，頂部)，和(b)快速可逆的親核試劑加成，然后消除對(duì)映體失活的甲硅烷基(圖4c，底部)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)核磁共振和硅藻土數(shù)據(jù)，碳碳鍵形成的第一步是不可逆的，因此是一個(gè)對(duì)映異構(gòu)化過(guò)程。

結(jié)論

實(shí)驗(yàn)證明手性季胺和TMSOTf生成叔碳陽(yáng)離子，降低了外消旋前體雜原子的穩(wěn)定性，控制了添加碳中心親核試劑時(shí)的對(duì)映選擇性，削弱了不希望的消除途徑。這種策略可以擴(kuò)展到許多類型的高度擁擠的立體聲中心的建設(shè)。

文獻(xiàn)聯(lián)系:

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0042-1

本文由Lion投稿。

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