真實世界證據(jù)（real-world evidence，RWE）是指在現(xiàn)實醫(yī)療環(huán)境中，通過優(yōu)化分析多種途徑來源的數(shù)據(jù)而獲得的證據(jù)。

數(shù)據(jù)來源可以包括電子健康檔案、理賠單和賬單、藥品和疾病登記表、個人健康設(shè)備所收集的信息等。隨著個人電子設(shè)備、應(yīng)用軟件的普及，以及各類電子數(shù)據(jù)庫的建立，研究者可獲取的與健康相關(guān)的RWE將呈指數(shù)增長，為真實世界研究的可行性提供保障。

近年，RWE因其根植于真實的臨床實踐，具有外部效度高、無需嚴格設(shè)定、研究易于開展等優(yōu)勢，愈發(fā)受到研究者及醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)商的重視。

然而，對于大多數(shù)臨床醫(yī)生來說，盡管工作中時時可以接觸到大量研究“原料”，但是“真實世界研究（RWR）”怎樣進行？如何評價？“真實世界證據(jù)”如何為我所用？仍舊疑問重重。

在剛剛結(jié)束的“中華醫(yī)學(xué)會第十六屆全國臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議”上，中華醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會候任主任委員、循證醫(yī)學(xué)學(xué)組組長、北京協(xié)和醫(yī)院劉曉清教授對“真實世界證據(jù)”的獲得及價值進行詳細解析，澄清諸多誤區(qū)。

誤區(qū)1：“真實世界”就是不做干預(yù)，不做隨機

所謂的“真實世界”常被誤解為不采用干預(yù)性試驗和隨機化試驗設(shè)計，在研究方法上與傳統(tǒng)臨床研究相區(qū)分。

為此，美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）于2016年12月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N Engl J Med)上發(fā)文，糾正這一錯誤觀念——“RWE與其他證據(jù)的本質(zhì)區(qū)別不在于研究方法和試驗設(shè)計，而在于獲取數(shù)據(jù)的環(huán)境，即真實世界研究的數(shù)據(jù)來源于醫(yī)療機構(gòu)、家庭和社區(qū)，而非存在諸多嚴格限制的科研場所。”

實際上，真實世界研究（real-world research, RWR）不僅可以是觀察性研究，還可以是干預(yù)性研究，甚至是采用類似隨機對照的研究設(shè)計。

例如，2015年啟動的阿司匹林心血管獲益和長期效果研究，雖然阿司匹林已廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病二級預(yù)防，但其最佳劑量尚缺乏科學(xué)依據(jù)?；谶@一重要臨床問題，阿司匹林心血管獲益和長期效果研究利用6個臨床數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，計劃納入2萬例動脈粥樣硬化性心臟病住院患者，將其隨機分為兩組，分別予阿司匹林325 mg/d及81 mg/d，觀察兩組心血管二級預(yù)防效果的差異。

由于所選劑量均為當(dāng)前臨床常用劑量，且受試者無年齡上限、合并基礎(chǔ)疾病情況等方面限定，故雖為隨機分組，但仍符合真實世界原則。

這種除了隨機分組后給予各組符合臨床實際情況的不同干預(yù)外，不采取其他限制措施的真實世界研究，我們稱其為實用性隨機對照臨床試驗（pragmatic clinical trial，PCT）。

PCT目前多用于研究具有重大臨床意義的問題，如與腦外傷后糖皮質(zhì)激素使用相關(guān)的CRASH（Corticosteroid Randomisation after Significant Head Injury）研究、青少年戒煙相關(guān)的ASSIST（A Stop Smoking in Schools Ttrial）研究。

誤區(qū)2：在藥械研發(fā)中，“真實世界研究”的重要性不及“隨機對照研究（RCT）”

其實，從醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)到臨床應(yīng)用的各個階段均可有RWE的參與！

首先，在醫(yī)療產(chǎn)品安全性評價方面，RWE的出現(xiàn)很大程度上改變了醫(yī)療產(chǎn)品上市后的監(jiān)管模式，能有計劃地實時主動監(jiān)察。

例如，鑒于2011和2012年英國因感染百日咳致死的嬰兒較前明顯增多，英國疫苗及免疫接種委員會建議孕婦于孕晚期接種百日咳疫苗。然而此前該疫苗并未批準(zhǔn)用于孕婦，缺少孕期安全性評價的相關(guān)數(shù)據(jù)。于是，英國對選擇接種疫苗的孕婦開展了真實世界研究（RWR），以實時評價疫苗的安全性。

英國的臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫納入超過650個初級衛(wèi)生保健中心的數(shù)據(jù)，覆蓋超過1250萬人口。通過該數(shù)據(jù)庫，研究者得以獲取孕婦接種該疫苗的信息，而后與未接種疫苗的孕婦進行配對比較，發(fā)現(xiàn)孕晚期接種百日咳疫苗不會增加孕婦或新生兒的死亡率及產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率。

這個研究不但消除了人們對孕期接種百日咳疫苗安全方面的顧慮，而且對該疫苗在英國乃至全世界孕婦中使用，提供了有力的證據(jù)支持。

第二，真實世界研究還可以用于上市后的劑量調(diào)整。

例如，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）最初推薦狂犬病疫苗5針的暴露后預(yù)防接種方案。但在2007年，疫苗出現(xiàn)供應(yīng)緊缺。于是，研究者們開始重新評估該疫苗的推薦接種次數(shù)。

通過對臨床實踐中已有數(shù)據(jù)進行分析，研究者們發(fā)現(xiàn)所有患者在接種第4針疫苗后體內(nèi)均出現(xiàn)足夠水平的病毒中和抗體，且在接種第5針后，抗體水平并無明顯上升。另外，現(xiàn)實生活中很多患者由于種種原因，僅接種4針疫苗，但這些患者最終均未患病。

基于以上發(fā)現(xiàn)，美國疾病預(yù)防控制中心最終將原有的“5針方案”調(diào)整為目前推薦的“4針方案”。

第三，RWR還能對醫(yī)療實踐的過程進行評價，在提高患者就醫(yī)體驗、節(jié)約醫(yī)療花費等方面發(fā)揮作用。

例如，酒石酸長春瑞濱（諾維本）是一種治療肺癌和乳腺癌的化療藥物，有口服及靜脈注射兩種給藥途徑。RWR通過比較和分析接受不同給藥途徑的患者，發(fā)現(xiàn)口服給藥可以大大縮短患者等待時間，提高化療中心的接診效率。

值得注意的是， 2016年12月美國國會通過了《21世紀治療法案》，其中明確指出RWE可用于擴展已獲批藥物的適應(yīng)證。在臨床實踐中，常存在超適應(yīng)證用藥的情況，收集并分析這些數(shù)據(jù)可探究藥物在尚未獲批的疾病及人群中的療效，進而為上市后藥物擴大適應(yīng)證提供可能。

另外，雖然RWE主要為上市后研究，但有時也可為藥物上市前的研發(fā)提供方向。通過對真實世界的觀察性研究，人們可以了解疾病的發(fā)病率、患病率、疾病負擔(dān)、并發(fā)癥、診治情況等，從而獲知目前亟待解決的重要臨床問題。

誤區(qū)3:“真實世界研究”證據(jù)可信度低于“隨機對照研究（RCT）”

很多人基于對“證據(jù)等級”的固有觀念，認為RWE的可信度弱于RCT研究產(chǎn)生的證據(jù)。

據(jù)此，英國制藥工業(yè)協(xié)會2011年明確提出RWE與RCT證據(jù)是相互補充的關(guān)系，兩者在“證據(jù)等級”中處于平等地位。

實際上，研究問題決定研究設(shè)計。沒有任何一種研究設(shè)計可以解決所有研究問題，因此也就不存在任何一種研究設(shè)計絕對優(yōu)于其他設(shè)計。

雖然理論上RWR也可產(chǎn)生高質(zhì)量的證據(jù)，但由于其數(shù)據(jù)來源廣泛，易出現(xiàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量差的情況，故在實際研究過程中，應(yīng)著重管理數(shù)據(jù)質(zhì)量，保證研究結(jié)果的真實性。主要包括以下兩個方面。

第一，相關(guān)性。如何從浩繁龐雜的真實世界數(shù)據(jù)中選取與研究目的相契合的數(shù)據(jù)是開展RWR需要解決的關(guān)鍵問題。由于很多數(shù)據(jù)收集最初并非以研究為目的，且各中心數(shù)據(jù)的納入標(biāo)準(zhǔn)不同，因此在統(tǒng)一命名的基礎(chǔ)上，預(yù)先明確采集哪些數(shù)據(jù)，多次采集之間的時間間隔至關(guān)重要。

第二，可靠性，包括數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性以及對偏倚的控制。如RWE中很多信息由患者自填，這部分數(shù)據(jù)是否可信，需要仔細評估。數(shù)據(jù)缺失或超出合理范圍的情況也很常見，應(yīng)充分考慮剔除這部分數(shù)據(jù)是否會影響數(shù)據(jù)對總體人群的代表性。很多時候，將研究數(shù)據(jù)與既往已被普遍認可的數(shù)據(jù)進行比較，可有助于評價數(shù)據(jù)的可靠性。

目前歐美國家普遍看好RWE的應(yīng)用前景。

2015年英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院及制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會議提出：希望在2020年，RWE可以更廣泛地應(yīng)用于藥品研發(fā)、審批、適應(yīng)證調(diào)整等方面。

美國更是在2016年底頒布法案，要求食品藥品監(jiān)督管理局將RWE納入到現(xiàn)有的醫(yī)療產(chǎn)品審批和監(jiān)管程序中。目前，RWE已可用于罕見病的新藥審批，尤其是病理生理機制已經(jīng)明確的先天性代謝病。

不久的將來，相應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)和指南將陸續(xù)出臺，規(guī)范RWR的開展，讓我們拭目以待。

目前歐美國家普遍看好RWE的應(yīng)用前景。

2015年英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院及制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會議提出：希望在2020年，RWE可以更廣泛地應(yīng)用于藥品研發(fā)、審批、適應(yīng)證調(diào)整等方面。

美國更是在2016年底頒布法案，要求食品藥品監(jiān)督管理局將RWE納入到現(xiàn)有的醫(yī)療產(chǎn)品審批和監(jiān)管程序中。目前，RWE已可用于罕見病的新藥審批，尤其是病理生理機制已經(jīng)明確的先天性代謝病。

不久的將來，相應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)和指南將陸續(xù)出臺，規(guī)范RWR的開展，讓我們拭目以待。

作者 | 劉曉清 孫曉川 （北京協(xié)和醫(yī)院）

編輯 | 王邁 （中國醫(yī)學(xué)論壇報）

配圖來自網(wǎng)絡(luò)

作者簡介

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，感染內(nèi)科副主任，臨床流行病學(xué)教研室負責(zé)人，國際臨床流行病學(xué)網(wǎng)(INCLEN) 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床流行病學(xué)室（CEU）主任。

兼任中華醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會候任主任委員，循證醫(yī)學(xué)學(xué)組組長、北京醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會主任委員，國家衛(wèi)生計生委抗菌藥物臨床應(yīng)用與細菌耐藥評價專家委員會委員，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會委員、北京醫(yī)學(xué)會肝病分會副主委、中國藥理學(xué)會藥源性疾病學(xué)專業(yè)委員會會員，中國防癆學(xué)會理事、中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會臨床學(xué)組成員，北京醫(yī)師協(xié)會感染科?？漆t(yī)師分會理事。

來源： 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志