說到癌癥臨床研究，不得不說臨床試驗的終點，比如知名的OS、PFS、ORR、DFS、TTP、TTF……不同的終點服務(wù)于不同的研究目的。

在傳統(tǒng)的癌癥藥物研發(fā)中，早期臨床試驗的目的是評價藥物的安全性和生物活性，如腫瘤縮小，如通過影像學(xué)檢查或體格檢查等腫瘤評價方法測得的ORR。在隨后的幾十年里，人們逐漸意識到有效的研究應(yīng)該評估藥物是否能使患者在臨床上受益，如延長生存期、改善癥狀、提高生活質(zhì)量等。

這些終點可能不像血壓和血細(xì)胞計數(shù)那樣是公認(rèn)的指標(biāo)，但它們也可以合理地預(yù)測臨床益處。臨床試驗需要確認(rèn)一種藥物的實際臨床效益，才能獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。否則，不得上市或退市。

可以說，支持藥品審批的臨床試驗的終點，通常應(yīng)該是反映臨床效益的指標(biāo)，決定是否可以審批。

我們來看看常用的OS、PFS、DFS、TTP、TTF、ORR的區(qū)別和優(yōu)缺點。

總體存活率

它被定義為從隨機化到死亡的時間(出于任何原因)

在癌癥臨床試驗中被認(rèn)為是最好的治愈終點，通常是患者生存時間充足時的第一個終點。

最大的好處是便于記錄，無論是住院還是出院，確定患者的死亡日期基本都不難。如果研究結(jié)果顯示存活率略有提高，這可以被認(rèn)為是直接臨床益處的有意義的證據(jù)。

有一些缺點。大規(guī)模試驗隨訪期長，所以臨床試驗常采用5年生存率，即各種綜合治療后存活5年以上的患者比例。

治療后，部分癌癥患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，部分死亡，部分存活。80%的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移往往發(fā)生在根治術(shù)后3年內(nèi)，約10%發(fā)生在5年內(nèi)。5年后復(fù)發(fā)的概率很低。所以以5年為節(jié)點是科學(xué)的。當(dāng)然也有三年生存率和十年生存率來表示療效。

除OS外，其他終點均基于腫瘤測量。在不同的腫瘤試驗中，腫瘤測量的準(zhǔn)確性差異很大，這需要研究人員充分評估其益處和偏差。在申請藥品上市時，如果以腫瘤測量為基礎(chǔ)的臨床試驗終點作為有效性的唯一證據(jù)，通常應(yīng)提供來自第二次試驗的確鑿證據(jù)。

客觀回應(yīng)率

定義為:腫瘤體積縮小到預(yù)定值且能維持最小時限的患者比例，即完全緩解和部分緩解的比例之和。

緩解期通常是指從療效開始到確認(rèn)腫瘤進展的時期。ORR是藥物抗腫瘤活性的直接指標(biāo)，在單臂試驗中進行評價。

ORR的緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在試驗開始前的方案中提前明確，評價內(nèi)容包括緩解程度、緩解持續(xù)時間、完全緩解率(無可測腫瘤)，排除疾病穩(wěn)定性——腫瘤減少是直接療效，疾病穩(wěn)定性是疾病的自然過程。

無進展生存期

它被定義為從隨機化到腫瘤發(fā)生(任何方面)進展或死亡(任何原因)的時間

相比OS，增加了“惡化”這個節(jié)點，“惡化”往往先于死亡，所以PFS往往比OS短，但也可以在OS之前評估，所以隨訪時間更短。PFS的改善包括“不惡化”和“不死亡”，間接和直接反映臨床獲益，取決于新治療和當(dāng)前治療的療效/風(fēng)險。

由于增加了“發(fā)生和惡化”這個節(jié)點，以及對腫瘤進展的不同定義，不同的研究在判斷腫瘤進展時容易出現(xiàn)偏差。因此，在臨床試驗的設(shè)計中，必須明確定義“腫瘤進展”的標(biāo)準(zhǔn)，包括PFS的評價、觀察和分析方法。隨訪和影像學(xué)評估必須平衡，最好有影像學(xué)專家和臨床專家組成的盲法獨立裁決小組。

PFS包括死亡，更能體現(xiàn)藥物的毒副作用，所以與OS的相關(guān)性更好。但如果在評估PFS的過程中，大部分患者死于其他疾病而不是腫瘤，那么PFS就會有很大的偏差。這時，我們不得不說另一個類似PFS的評價指標(biāo)——TTP。

該進步了(TTP)

它被定義為從隨機化到腫瘤發(fā)生(任何方面)進展或(進展前)死亡的時間

TTP主要記錄疾病的“惡化”，不包括“死亡”，并考慮腫瘤活動，因此當(dāng)大多數(shù)死亡事件與腫瘤無關(guān)時，TTP是可接受的終點。此外，如果采用多種處理方法，會產(chǎn)生交叉效應(yīng)——TTP的差異不會被第二種處理方法所掩蓋。

TTP和PFS一樣，需要小樣本量進行評估，隨訪時間比OS短。

現(xiàn)有的問題是，如果受試者在病情惡化前死亡，他的TTP一定沒有被觀察到，然后記錄的TTP是不完整的，這在統(tǒng)計學(xué)上被稱為審查，這很難處理丟失的數(shù)據(jù)和決定數(shù)據(jù)的截止日期。

此外，因為大多數(shù)臨床試驗不是雙盲設(shè)計，偏見將被引入TTP決策。然而，患者的隨訪是困難的:需要確定所有部位的病變。TTP隨隨訪時間和間隔的不同而不同，很難確定有多大的差異才能確定其臨床意義。

可見，TTP在預(yù)測臨床獲益方面比PFS差，存在很多問題。而且要明確定義和評價“進步”。

無病生存

它被定義為從隨機分組到疾病復(fù)發(fā)或死亡(出于任何原因)的時間

DFS最常用于根治性手術(shù)或放療后輔助治療的研究，目前是乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、乳腺癌輔助化療的主要審批依據(jù)。

病情復(fù)發(fā)需要認(rèn)真隨訪，也很難記錄，腫瘤患者往往有容易干擾DFS判斷的并發(fā)癥?；颊咴谠和馑劳鰰r，腫瘤進展并未提前記錄，此時往往無法進行尸檢確定復(fù)發(fā)。

治療失敗時間(TTF)

定義為:從隨機化到“退出試驗”，退出的原因可能是患者排斥、疾病進展、患者死亡、不良事件等。

不建議用于療效確認(rèn)試驗，因為它不僅能顯示藥物的療效。TTF的本質(zhì)是一個具有綜合特征的指標(biāo)，因此它可能潛在地影響預(yù)期的療效以降低毒性。

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