雷帕霉素在許多神經退化和衰老的動物模型中有效，包括阿爾茨海默病的小鼠模型。雖然有令人信服的臨床前研究記錄，但沒有臨床試驗來測試雷帕霉素或其他mTOR抑制劑對阿爾茨海默病患者的作用，這種臨床試驗是必要的。

阿爾茨海默病，也稱為阿爾茨海默病，是一種以進行性癡呆為特征的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病。阿爾茨海默病是最常見的老年癡呆癥類型，其發(fā)病和慢性進展。AD也是一種與年齡相關的疾病。65歲以后，患AD的風險每5年就會翻倍。目前60歲人群患病率超過1%，85歲人群患病率超過30%。隨著世界的老齡化，AD給家庭和社會帶來了沉重的經濟和精神負擔。AD引發(fā)的重大社會經濟問題引起了世界各國和各行各業(yè)的高度關注。21世紀，人類必須應對AD帶來的巨大挑戰(zhàn)，醫(yī)學界必須揭開AD的發(fā)病機理，尋找有效的防治方法。

目前還沒有有效的治療方法來延緩或預防AD的發(fā)生發(fā)展。在美國，國家老齡研究所每年的研究預算有一半以上都撥給了AD研究，多年來一直如此。但由于多種因素的共同作用，有效治療AD的進展有限，如對疾病的分子機制仍知之甚少，在干預最有效的早期預測疾病發(fā)生的能力有限。科學家推測，AD進展緩慢的主要原因之一，可能是對衰老過程本身缺乏重視，這是AD的主要危險因素。

雷帕霉素是一種大環(huán)內酯類免疫抑制劑，具有很高的免疫抑制作用。RAP的臨床應用主要集中在兩個方面:預防排異反應和冠狀動脈支架涂層。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)RAP不僅對多種疾病有治療作用，而且具有顯著的抗衰老和腦保護作用。在抑制年齡相關性神經退行性變的過程中，RAP更加耀眼。

雷帕霉素是目前指導衰老過程、延長實驗動物壽命和保持健康最有效的藥理學方法。雷帕霉素對大多數(shù)衰老跡象都有積極的作用，并且已經證明可以延長無脊椎動物和嚙齒動物的壽命。雷帕霉素無論是在生命早期還是晚期，連續(xù)給藥、間斷給藥還是短暫給藥，均可使各種物種小鼠的壽命延長10% ~ 30%。值得注意的是，最近的一項研究表明，雷帕霉素治療3個月后，小鼠的預期壽命可延長60%。雷帕霉素治療不僅能延長壽命，還能延緩甚至逆轉幾乎所有與年齡相關的疾病和功能衰退，如癌癥、心臟功能障礙、腎臟疾病、肥胖、認知衰退、牙周病、黃斑變性、肌肉喪失、干細胞功能和免疫系統(tǒng)退化。

△ mTOR將衰老與AD聯(lián)系起來。圖的上半部分描述了mTOR參與老化的關鍵過程。這些衰老特征不同程度地增加了AD等與年齡相關的神經系統(tǒng)疾病的風險，導致正常衰老過程中認知能力的下降。雷帕霉素和其他降低mTOR活性的藥物的干預可能有助于延緩AD和其他年齡相關性癡呆的進展，保護健康老年人的腦功能。

雷帕霉素除了具有延緩衰老的強大作用外，在幾種不同的AD小鼠模型中也顯示出有益的作用，如淀粉樣變性、淀粉樣變性加tau病變或原發(fā)性tau病變。事實上，雷帕霉素臨床前陽性數(shù)據的廣度和深度可能大于任何其他潛在的AD治療。雷帕霉素的這些有益效果包括減少淀粉樣蛋白沉積，減少致病性tau磷酸化和錯誤折疊的tau蛋白的豐度，減少神經原纖維纏結，恢復腦血流和腦血管密度，維持血腦屏障的完整性，防止tau引起的神經元丟失，改善患者的認知功能。在幾種不同的AD小鼠模型中已經觀察到有用的結果，包括3x轉基因小鼠、P301S小鼠、hAPP小鼠、轉基因2576小鼠、APP/PS1小鼠、ApoE4轉基因小鼠和在腦中表達P301L的AD小鼠模型。無論是在癥狀出現(xiàn)前還是在癥狀和病理變化出現(xiàn)后進行雷帕霉素治療，均觀察到改善效果。除了雷帕霉素的這些作用外，mTOR的基因抑制還可以挽救記憶缺陷，改善認知功能，減少tau和Aβ的沉積。雷帕霉素衍生物Thisirolimus還能改善空之間的學習和記憶，防止海馬細胞凋亡。

科學轉化醫(yī)學2019；11:eaar4289