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導言：目前全世界有數以億計的男性，女性甚至是兒童飽受脫發(fā)困擾，遺傳、衰老、分娩、癌癥治療、燒傷以及壓力等都可能導致脫發(fā)。再生療法在此凸顯了一定的潛力。未分化的人類干細胞已被誘使在體外發(fā)展成皮膚樣結構。當植入小鼠體內時，這些結構會產生毛發(fā)，為每天為脫發(fā)煩惱的人們打開了一扇門。

當從成年小鼠皮膚分離出的干細胞首次產生毛囊時，美國脫口秀節(jié)目《今夜秀》的前主持杰伊·萊諾開玩笑說，科學家“至少在小鼠中治愈了禿頭”。十六年后的今天，哈佛大學的科學家在《自然》雜志上發(fā)表重要結果，表示頭禿有救了！他們用人多能干細胞培育出了包含毛囊等附屬結構的皮膚類器官，而且在小鼠身上成功實驗，一半以上的類器官都長出了毛發(fā)！這一成就使產生無限量毛囊的設想變得更近了，還可以將其移植到稀疏或沒有頭發(fā)的人的頭皮上。此外，如果這種方法能應用到臨床，那么有創(chuàng)傷、疤痕和遺傳性皮膚病的人將可以獲得革命性的治療。

皮膚組織工程的研究始于1975年，當時一項具有里程碑意義的研究表明，可以從人的表皮表層分離出角質形成細胞，而且培養(yǎng)過程中這個細胞的數量還會不斷增加。大約十年后，從燒傷患者利用其成功挽救了生命。這件事奠定了2017年另一項杰出成就的基礎，當時有一個患有遺傳病交界性表皮松解性大皰癥的男孩，醫(yī)生用基因校正的細胞代替了他的表皮細胞。為了使這種基于細胞的方法進一步發(fā)展，嫁接的皮膚除了表皮外還必須包括正常皮膚中發(fā)現的更多成分：毛囊、產生色素的黑色素細胞、汗腺、神經、肌肉、脂肪和免疫細胞。

研究人員利用來自干細胞生物學和毛囊發(fā)育領域的研究來生成接近完全的皮膚類器官——在實驗室中生長的自組織組織，模仿皮膚發(fā)育。目前已仿出各種人體器官，包括腸、肺、腎和腦。因為器官由許多細胞類型組成，所以類器官通常由多能干細胞形成，它們具有形成所有成年細胞類型的能力。這些可以是胚胎干細胞或誘導多能干細胞，它們是通過將成年細胞重編程為類胚胎狀而產生的。

皮膚的另一主要成分，表皮和真皮，來源于早期胚胎中的不同細胞類型。研究人員優(yōu)化了從人多能干細胞產生包含兩種成分的皮膚類器官所需的培養(yǎng)條件。他們依次向干細胞中添加了生長因子。首先，他們使用BMP4和轉錄因子TGF-β的抑制劑誘導表皮的形成。接下來，他們用生長因子FGF2和BMP抑制劑處理細胞，以誘導顱神經嵴細胞的形成，從而形成真皮。

細胞生長在一個球體中。超過70天后，開始出現毛囊，最終產生了毛發(fā)。大多數頭發(fā)被黑色素細胞染色，黑色素細胞也從顱神經嵴發(fā)育而來。與毛囊相關的組織也發(fā)育了，最終在培養(yǎng)皿中形成了非常完整的皮膚。然而，還缺少免疫細胞，其通常位于毛囊內和周圍，并在皮膚中具有多種作用。

皮膚在體外生長，作為未來的臨床療法

研究人員發(fā)現，它們的類器官表達的基因具有下巴、臉頰和耳部皮膚的特征。有趣的是，頭皮上的真皮細胞也可能來自神經。這表明類器官可能實際上模擬了頭皮，并且強調了可以通過改變細胞生長的培養(yǎng)條件來調整實驗方案，以產生具有不同身體部位特征的皮膚。

該研究的類器官將是分析各種生物途徑在皮膚發(fā)育中的作用的理想工具，小分子抑制劑或抑制性RNA分子可用于阻斷蛋白質或途徑，并研究對皮膚生長的影響。類器官可以與全基因組關聯研究或其他遺傳數據結合使用，以分析特定的遺傳突變如何改變皮膚發(fā)育。它們還可以幫助對皮膚和頭發(fā)的疾病進行建模，并對實驗藥物的任何毒性及其功效進行篩選。

除了這些體外益處之外，研究還證明了類器官在體內具有治療潛力。他們將類器官移植到免疫缺陷的小鼠上，并表明剛好有一半以上的類器官繼續(xù)形成頭發(fā)，并分布在移植物表面。這說明了將皮膚類器官引入傷口可以促進愈合和防止疤痕，或將它們移植到缺少頭發(fā)的區(qū)域中的令人興奮的潛力。

然而，在這種治療方法成為現實之前還存在幾個問題。比如，頭發(fā)如何有效地繁殖？移植后最終需要多少個細胞才能形成毛囊？要回答第一個問題，研究人員就要證明在相同的培養(yǎng)條件下，毛發(fā)也可以在單獨的實驗室培養(yǎng)的類器官中生長。然而，處理單個干細胞之間以及來自不同人的干細胞之間的差異是艱巨的挑戰(zhàn)。

類器官形成毛囊所需的時間延長，與胎兒皮膚發(fā)育十分相似。同樣，在兩種情況下，皮膚在毛囊開始生長之前都會經歷一個潛在的“靜止”階段。這是一個值得研究的有趣領域。然而，類器官準備移植需要花費140天的時間，這可能會阻礙這項工作的治療潛力，像有燒傷的人等不了那么久就需要進行皮膚移植。還需要進一步研究來了解在此潛伏期發(fā)生的分子事件，應利用分子來加速改變相關信號通路，以加速這一過程。

這個方法的其他幾個方面也需要進行優(yōu)化，然后才能轉移到臨床?，F在的研究中，生長的頭發(fā)很?。粚硇枰M一步優(yōu)化培養(yǎng)條件以形成大面積毛發(fā)。研究人員必須對培養(yǎng)混合物中使用的某些成分進行更好的表征，以確保它們符合良好的生產規(guī)范。并且未來的工作可能需要遠離多能干細胞的使用，多能干細胞可能具有不良副作用，可能促進腫瘤形成。一個有吸引力的“B計劃”，可能是使用成體干細胞。

雖然還存在著不少問題，但研究人員還是朝著“治愈”人類禿發(fā)邁出的重要一步，并為其他更大的治療可能性鋪平了道路。至少，它值得人們在深夜節(jié)目中大呼狂歡。這項工作給臨床應用帶來了很大的希望，研究人員相信最終將實現這一目標。

參考：

Lee, J., Rabbani, C.C., Gao, H. et al. Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells. Nature . https://doi.org/10.1038/s41586-020-2352-3