以下文章來源于iNature ，作者楓葉


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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白質(zhì)的過多積累會誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。因此，激活了一系列信號通路，稱為未折疊蛋白反應(yīng)，可通過擴(kuò)展內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊來緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。 在UPR的這些效應(yīng)器機(jī)制中，最少了解的是ER重塑。

2020年9月28日，清華大學(xué)俞立及楊雪瑞共同通訊在Cell Research 在線發(fā)表題為“COPII mitigates ER stress by promoting formation of ER whorls”的研究論文，該研究報告ER螺旋的形成作為ER應(yīng)激反應(yīng)的效應(yīng)器機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)大的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)螺旋的形成，其中包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白，如Sec61復(fù)合體和PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶。ER螺旋的形成取決于PERK激酶的活性，并由COPII機(jī)制介導(dǎo)，它可促進(jìn)ER膜出芽形成管狀小泡ER螺旋前體。然后，ER螺旋前體經(jīng)過Sec22b介導(dǎo)的融合形成ER螺旋。該研究進(jìn)一步表明，ER螺旋可能通過調(diào)節(jié)PERK活性并在無核糖體的環(huán)境中隔離轉(zhuǎn)座子而對ER應(yīng)力誘導(dǎo)的翻譯抑制起作用。該研究表明，ER螺旋的形成反映了一種新型的ER應(yīng)激反應(yīng)，它控制了蛋白質(zhì)翻譯的抑制作用。

另外，2020年9月28日，清華大學(xué)俞立及楊雪瑞共同通訊在Cell Research 在線發(fā)表題為“Lateral transfer of mRNA and protein by migrasomes modifies the recipient cells”的研究論文，該研究表明，微粒體含有mRNA和蛋白質(zhì)，可以橫向轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞中。然后將mRNA轉(zhuǎn)換成可以在功能上修飾受體細(xì)胞的蛋白質(zhì)。 該研究推測，mRNA和蛋白質(zhì)的橫向轉(zhuǎn)移可能會成為一種重要的機(jī)制，通過這種機(jī)制，微粒體可以發(fā)揮其生理功能。

選擇性地將發(fā)往各細(xì)胞區(qū)室的分泌蛋白和膜蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白分離，并分類為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生的分泌囊泡。被膜蛋白復(fù)合物II介導(dǎo)貨物分選和囊泡形成。COPII介導(dǎo)的分選是ER輸出貨物高度特定；例如，ER駐留蛋白Slo61復(fù)合物Sec61沒有被分入COPII囊泡中。COPII介導(dǎo)的分選也很靈活，因為可以對特定貨物進(jìn)行高度調(diào)節(jié)的方式，將其分入COPII囊泡中，以應(yīng)對環(huán)境的改變。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白質(zhì)的過多積累會誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。因此，激活了一系列信號通路，稱為未折疊蛋白反應(yīng)，可通過擴(kuò)展內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊來緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在UPR的這些效應(yīng)器機(jī)制中，最少了解的是ER重塑。

未折疊蛋白反應(yīng)三個分支已被發(fā)現(xiàn)。其中，PERK分支調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯。在ER脅迫下，PERK寡聚并被激活。然后活化的PERK直接磷酸化并使翻譯起始因子eIF2α失活，從而導(dǎo)致翻譯受到抑制。尚未完全了解PERK活化的機(jī)制。PERK激活抑制一般的蛋白質(zhì)翻譯，同時促進(jìn)選定的一組蛋白質(zhì)的翻譯，這進(jìn)一步增強(qiáng)了UPR。

在各種環(huán)境中都發(fā)現(xiàn)了多層同心ER螺旋，包括單純皰疹病毒感染的細(xì)胞。GFP標(biāo)記的ER駐留蛋白的過表達(dá)已顯示出通過GFP介導(dǎo)的低親和力相互作用誘導(dǎo)有組織平滑ER的形成，導(dǎo)致ER膜向上拉成高度緊密的螺紋。在酵母中，ER應(yīng)激已顯示可誘導(dǎo)ER螺旋的形成和ER螺旋的微自噬。到目前為止，在哺乳動物細(xì)胞中ER螺旋形成的機(jī)制和功能尚不清楚。

在這項研究中，報告通過調(diào)節(jié)分泌途徑作為UPR的效應(yīng)機(jī)制，ER螺旋的形成。該研究發(fā)現(xiàn)延長的ER應(yīng)激會誘導(dǎo)ER螺旋的形成，并且在去除ER應(yīng)激源后該過程是可逆的。該研究進(jìn)一步證明，ER螺旋的形成取決于PERK激活，這會觸發(fā)ER螺旋前體的形成，該前體包含通常保留在ER中的蛋白質(zhì)。 ER螺旋前體的形成是通過募集Sar1來啟動的，并且取決于COPII機(jī)制。

在功能上，該研究證明了PERK在ER應(yīng)激過程中被分類為ER螺旋，并且延長的ER應(yīng)激誘導(dǎo)的PERK激活和翻譯抑制取決于ER螺旋前體的形成。此外，該研究發(fā)現(xiàn)在延長的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激期間，大多數(shù)的轉(zhuǎn)座子都被螯合到了內(nèi)螺旋中，從而使轉(zhuǎn)座子與核糖體分開?；谶@些數(shù)據(jù)，該研究認(rèn)為ER螺旋的形成是一種新型的ER應(yīng)激反應(yīng)，它通過激活PERK和調(diào)節(jié)新生蛋白質(zhì)向ER的導(dǎo)入來減輕ER應(yīng)激。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00416-2

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00415-3