梁慶偉，解放軍306醫(yī)院，麻醉科

異丙酚（Propofol）是一種新型快速短效的靜脈麻醉藥，其臨床特點是起效快、持續(xù)時間短、蘇醒迅速而平穩(wěn)，不良反應(yīng)少。

異丙酚是一種乳白色的液體，因為外觀酷似牛奶，因此常被麻醉醫(yī)生及外科醫(yī)生稱為“小牛奶”。異丙酚是臨床上應(yīng)用最廣泛的麻醉劑之一，用于靜脈全身麻醉的誘導(dǎo)和維持。由于它的麻醉效應(yīng)起效非常快，麻醉持續(xù)時間非常短暫，又經(jīng)常用于人工流產(chǎn)、胃腸鏡檢查等短小手術(shù)，病人在接受檢查時呈麻醉睡眠狀態(tài)，沒有痛苦，又能夠在檢查結(jié)束時迅速蘇醒，并且沒有所謂的醉酒感，因此非常受歡迎。一般而言，在醫(yī)院里只有麻醉醫(yī)生才能接觸到和使用異丙酚。它是一種嚴格控制的麻醉藥品，管理非常嚴格，除麻醉外僅僅在重癥監(jiān)護病房給躁動的病人可以使用低劑量的異丙酚，以起到鎮(zhèn)靜催眠的作用。

由于異丙酚在麻醉劑量時可以抑制呼吸和循環(huán)，嚴重時會造成窒息和血壓下降，心跳減慢，危及生命，所以在應(yīng)用時必須嚴格監(jiān)護病人的呼吸、血壓、脈搏等指標，同時給予吸氧及準備好急救復(fù)蘇的各項條件和措施，這些措施都由麻醉醫(yī)生及重癥監(jiān)護醫(yī)生嚴格執(zhí)行。

用麻醉藥鎮(zhèn)靜催眠很危險

解決失眠焦慮等癥狀，通常是使用安定類的鎮(zhèn)靜催眠藥，而不使用異丙酚這樣的強效麻醉劑，也不能把異丙酚當做鎮(zhèn)靜劑帶回家使用。除非在極個別的情況下，比如應(yīng)用一般鎮(zhèn)靜催眠藥無效的頑固性失眠，強烈的焦慮甚至躁狂，則有可能需要病人在家中使用異丙酚催眠麻醉，但必須要有監(jiān)護、吸氧、急救復(fù)蘇設(shè)備和在專業(yè)麻醉醫(yī)生的密切監(jiān)護下才能在家里使用異丙酚。

自上世紀80年代中期相繼通過英美等國的臨床實驗以來，該藥物已廣泛用于臨床各科麻醉及重癥病人的鎮(zhèn)靜。本文將就近年來異丙酚在靜脈麻醉方面的研究概況綜述如下：

一、異丙酚藥劑學(xué)的改變

異丙酚作為一種高脂溶性的藥物，其臨床制劑先后經(jīng)歷了早期的聚氧乙基蓖麻油溶液，避免聚氧乙基蓖麻油所致過敏反應(yīng)而應(yīng)用10％大豆油和2.25％甘油以及1.2％純化卵磷脂混合而成的乳劑和為防止細菌生長而加入EDTA的乳劑三次主要的改變。這些劑型的改變使得異丙酚逐漸成為臨床麻醉常用藥物，但是能否通過劑型的改變來影響異丙酚的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)，能否克服異丙酚長時間大劑量輸注或用于某些特殊病人時可能造成的脂代謝紊亂已經(jīng)逐漸成為學(xué)者們關(guān)注的重點。

1．藥物溶媒的改變

近十年來，隨著生物技術(shù)的突飛猛進，材料科學(xué)尤其是納米材料的出現(xiàn)為重新改進異丙酚的劑型提供了良好的技術(shù)基礎(chǔ)。Timothy E. Morey等成功的利用微乳化技術(shù)，以環(huán)糊精為溶媒，制備了顆粒大小在10～50nm的新型乳劑，該乳劑無色透明，在常溫（4～50℃）下性質(zhì)穩(wěn)定，并且通過小鼠實驗證實了微乳劑與以大豆油為溶媒的商品化脂乳劑具有相近的麻醉特性。Timothy E. Morey等進一步的通過狗體實驗比較了新型的微乳劑和脂乳劑的麻醉特性，對心率、血壓等生命體征的影響，發(fā)現(xiàn)這兩種乳劑均誘導(dǎo)迅速，恢復(fù)平穩(wěn)，麻醉強度相近，對血壓和心率的影響沒有明顯的區(qū)別，并認為微乳劑具備應(yīng)用于臨床的可行性。

隨后韓國學(xué)者Kye-Min Kim等比較了Aquafol（Daewon Pharmaceutical Co., Ltd., Seoul, Korea）和Diprivan（AstraZeneca, London, United Kingdom)這兩種分別為微乳劑和脂乳劑的商業(yè)化異丙酚制劑（兩種制劑的主要區(qū)別見表1）在31例健康志愿者體內(nèi)的藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)及安全性。

圖2：Aquafol微乳劑結(jié)構(gòu)示意圖

脂肪乳劑 微乳劑 表面活化劑用量少 表面活化劑用量高，一般為5％～30％ 溶液分散度＞0.1μm 溶液分散度0.01~1μm 顯微鏡觀察可見，顆粒不均勻 顯微鏡觀察不可見，顆粒均勻 一般顯油色水 在一定范圍內(nèi)可以與油、水均混溶

表1：兩種乳劑的區(qū)別

該研究顯示這兩種劑型的異丙酚乳劑在誘導(dǎo)時間、達到血藥峰值濃度時間、蘇醒時間及安全性方面均沒有明顯的差異，但是兩種劑型在藥代動力學(xué)上存在著明顯的差異。究竟是甚么原因造成了這種差異是一個值得深入探討的問題。

2．脂代謝問題

異丙酚的溶媒為脂類，必然會引起醫(yī)生對其是否會影響血脂水平，造成脂代謝障礙的擔心。雖有報道只要合理應(yīng)用，仍不失為一較好的選擇，在以小劑量(1～4 ml·kg -1·h -1 ) 的速度持續(xù)輸注48小時的研究中，也并未發(fā)現(xiàn)高脂血癥和酸中毒；但有研究表明，大劑量長時間輸注會增加病人的血清甘油三酯水平，并引起脂類代謝異常。機體在應(yīng)激狀態(tài)下可能導(dǎo)致與血脂清除和代謝有關(guān)的酶系統(tǒng)的改變，使機體代謝和清除脂肪的能力下降，此時輸入異丙酚加重了機體的脂肪負荷和代謝紊亂，可能導(dǎo)致高脂血癥。目前雖然不能認為高脂血癥完全是由異丙酚所引起，但盡量減少脂類的輸入可以減少麻醉醫(yī)生在這方面的擔心。Prins 等對22 例平均年齡10 個月的兒童使用了6 %丙泊酚鎮(zhèn)靜，平均輸注時間為11 h，血清TG 濃度保持正常且沒有代謝性酸中毒或其它不良反應(yīng)。周麗華等亦通過動物實驗證實提高異丙酚制劑的濃度時，其麻醉起效時間、各時間點血藥濃度及停藥后蘇醒時間對比差異無顯著意義，說明兩者的藥效學(xué)相同，且對心血管系統(tǒng)的反應(yīng)相似，而2 %異丙酚對血脂的影響小，明顯延緩脂代謝紊亂發(fā)生的時間。因此，提高異丙酚制劑的濃度可能對于擴大異丙酚的臨床適應(yīng)癥，減少脂代謝紊亂的發(fā)生具有一定的作用。

雖然上述研究指出通過提高異丙酚濃度達到了減少或延緩脂代謝紊亂的問題，但是并不能完全避免脂代謝紊亂的出現(xiàn)。因此進一步明確造成脂代謝的原因并做出相應(yīng)改進，方有可能避免脂代謝紊亂的出現(xiàn)。

二、異丙酚TCI中的發(fā)展

1. 異丙酚的藥理學(xué)特性對TCI的影響

二十年來人們對于單次注射和連續(xù)輸注異丙酚兩種不同給藥方式的藥代動力學(xué)進行了較多的研究，通過對以往文獻的復(fù)習(xí)，大多學(xué)者均認為就異丙酚本身的特性而言，采用三室動力學(xué)模型能夠更好的描述其藥代動力學(xué)特性。隨著TCI技術(shù)的逐步發(fā)展，又提出了時-量相關(guān)半衰期（Context-sensitive half time）的概念，即持續(xù)靜脈輸注某種藥物一定時間停藥后，血漿或效應(yīng)部位藥物濃度降低50％所需的時間。它是與輸注時間相關(guān)的半衰期，反映了持續(xù)輸注時間與藥物消除之間的關(guān)系。隨著靜脈持續(xù)注藥時間的延長，其半衰期也延長。不同藥物的持續(xù)輸注半衰期也是不同的。這對于全憑靜脈麻醉（TIVA）的藥物選擇和預(yù)測麻醉恢復(fù)時間是非常重要的。異丙酚的時-量相關(guān)半衰期小于40分鐘，而且應(yīng)用于鎮(zhèn)靜和麻醉時，蘇醒所需的血藥濃度降低一般小于50％，因此是一種適合長時間輸注而不影響蘇醒的藥物。近年來各國學(xué)者對異丙酚的藥理學(xué)特性以及與其他藥物的相互作用進行了更加深入的研究。

李玉紅等采用Marsh參數(shù)研究發(fā)現(xiàn)體重影響CL1、CL2、CL3 和V1，年齡影響CL1和V1，對相同體重的老年病人CL1和V1與年齡呈負相關(guān)。對國人異丙酚藥代動力學(xué)參數(shù)及其特點的研究過程中，鄭宏采用Tackley參數(shù)研究得出體重影響V1、CL1，年齡影響K21，當急性超容性血液稀釋作為固定效應(yīng)加入后，增加了性別對參數(shù)CL2、K12 的影響。Vuyk等對61～91歲老年人研究發(fā)現(xiàn)性別影響V3、CL1、CL2，體重只影響CL1。此外，動物實驗研究得出失血性休克導(dǎo)致室間清除率降低，濃度-效應(yīng)曲線左移，達到BIS 最大效果的50%時異丙酚效應(yīng)室濃度降低了2.7倍。

在藥物相互作用方面，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前30min內(nèi)給與咪達唑侖2mg，將減少異丙酚用量的17%，Adanm等認為咪達唑侖對異丙酚的協(xié)同作用不是因為對藥代動力學(xué)的相互影響，而是二者在GABA 受體水平上的相互作用。術(shù)前口服氯壓定3g/ kg組的異丙酚平均預(yù)測血漿靶濃度(3.2g/ml)比安慰劑組(3.6g/ml)減少。

目前的研究認為異丙酚對阿片類藥物的代謝有抑制作用，由此增加阿片類藥物的血藥濃度，同時阿片類藥物也通過減少異丙酚的分布和清除而增加異丙酚的血藥濃度，二者之間是協(xié)同作用。Schraag S、Mustola ST等的研究也證實了使用瑞芬太尼時，可以明顯增加異丙酚的血藥濃度，但是阿片類藥物與異丙酚究竟時協(xié)同作用還是增加作用尚有待于進一步的研究。

臨床上通常將吸入麻醉藥與異丙酚聯(lián)合使用，一方面可以增強麻醉效果，另一方面還可以減少副作用。早期即有研究發(fā)現(xiàn)N2O、氟烷、七氟烷等均可在一定程度增強異丙酚的作用。Harris RS等通過對36例采用七氟烷和異丙酚聯(lián)合麻醉的病人的觀察后發(fā)現(xiàn)七氟烷和異丙酚僅僅是一定程度的相加作用，推測可能與兩種藥物在GABA-A受體上的相互作用所產(chǎn)生。

這些不同的研究分別從性別、年齡、體重以及藥物之間的相互作用等方面分別闡述了異丙酚用于臨床實踐時所面臨的問題：首先，就目前的藥代模型而言，無論采用的是二室或三室模型，并不能準確說明藥物在機體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征，從而導(dǎo)致藥代模型對濃度預(yù)測的差異；其次，藥代模型是從一組人群中取得的平均值，是對群體的估計，不但會因為研究的群體（如性別、年齡、不同疾病等）的不同而產(chǎn)生誤差，即便在該群體內(nèi)也會因為個體實際對藥物代謝參數(shù)存在差距，有較大個體差異。臨床上常出現(xiàn)病人的一般狀況相同，麻醉方法相同，血藥濃度相同，但效果相差甚遠的情況。用傳統(tǒng)藥動學(xué)、藥效學(xué)的原理無法解釋，這一問題通過藥物基因組學(xué)的研究可能會得到答案；第三，臨床麻醉需要解決的問題是鎮(zhèn)靜（意識）、鎮(zhèn)痛、肌松和抑制不良反射，但是目前沒有一種靜脈麻醉藥可以完成上述全部內(nèi)容，所以臨床上采用多種藥物和方法來達到臨床麻醉的需求。因此無論采用TIVA或者靜吸復(fù)合麻醉，由復(fù)合用藥所帶來的藥物間相互作用給異丙酚藥代動力學(xué)所帶來的變化以及如何全面理解并最終解決這些變化是需要下一步深入研究的問題。

2. 實時監(jiān)測指標對異丙酚應(yīng)用于的影響

靶控輸注（Target Controlled Infusion，TCI）通常又稱為目標濃度輸注，它是以藥代動力學(xué)和藥效學(xué)理論為基礎(chǔ)與計算機技術(shù)相結(jié)合研制出來的一種靜脈給藥方法。TCI從生物工程角度通常分為開環(huán)式和閉環(huán)式兩種：前者由麻醉醫(yī)師根據(jù)臨床的各種要求來調(diào)節(jié)目標或靶位（血漿或效應(yīng)部位）的藥物濃度，達到控制和維持麻醉在適當?shù)纳疃?，以滿足臨床需求；后者通過自動反饋來調(diào)節(jié)目標或靶位（血漿或效應(yīng)部位）的藥物濃度，達到相同的目的，但受制于目前技術(shù)的限制，尚不成熟。為了完善目前TCI技術(shù)所需的各種指標，各國學(xué)者對于如何實時監(jiān)測血漿藥物濃度、能夠反應(yīng)效應(yīng)室濃度的藥效學(xué)指標如Bis、EP等進行了大量的研究。

（1）血漿濃度的實時監(jiān)測

在早期對異丙酚進行藥理學(xué)研究時，很多學(xué)者都發(fā)現(xiàn)異丙酚的消除率大于肝臟血流量并因此推測異丙酚可能還存在肝臟以外的代謝途徑，比如肺。Harrison GR等通過實驗證實了異丙酚的代謝產(chǎn)物確實存在于呼出氣中；Grossherr M等則初步驗證了呼出氣中代謝產(chǎn)物與血漿藥物濃度存在一定的相關(guān)性。Cyrill Hornuss等在這些研究的基礎(chǔ)上，利用質(zhì)譜技術(shù)和高效液相色譜技術(shù)分別實時監(jiān)測呼氣末異丙酚濃度和血漿藥物濃度，分析后認為這兩組藥物濃度具有很好的相關(guān)性并據(jù)此提出質(zhì)譜技術(shù)可能成為一種無創(chuàng)性的實時監(jiān)測異丙酚藥代動力學(xué)指標的方法。但是該研究尚存在著一些不足之處：第一，昂貴的質(zhì)譜儀必然會增加成本，是否有可能通過其他較為低廉的方法來達到實時監(jiān)測呼氣末異丙酚濃度或者血藥濃度的目的；第二，研究中提到在應(yīng)用七氟烷時，對于不同分子量的異丙酚呼氣末濃度的監(jiān)測存在干擾。那么當應(yīng)用該技術(shù)時，如何解決不同的吸入麻醉藥以及其他可通過肺代謝藥物對異丙酚呼氣末濃度的數(shù)值可能會存在的干擾；第三，該研究僅局限于神經(jīng)外科的病人，對其他不同的疾病以及性別、年齡等因素亦未考慮在內(nèi)。因此質(zhì)譜技術(shù)能否作為一種實時監(jiān)測異丙酚血藥濃度的方法尚需依賴異丙酚藥理學(xué)特性的進一步研究。

（2）雙頻腦電圖（BIS）和聽覺誘發(fā)電位（AEP）與異丙酚效應(yīng)室濃度

藥物入血后不是立即發(fā)生作用，需等待藥物達到靶部位，如受體、離子通道或酶等，發(fā)揮出生物效應(yīng)，藥物進入的這個空間（部位）稱為效應(yīng)室。效應(yīng)室對研究血藥濃度與藥物效應(yīng)關(guān)系十分重要。效應(yīng)室的藥物濃度是無法測定的，只能通過BIS、AEP等監(jiān)測指標來間接的反應(yīng)效應(yīng)室濃度。

Puri GD等通過異丙酚比較他們自行設(shè)計的以BIS值作為給藥依據(jù)的閉環(huán)麻醉給藥系統(tǒng)（Closed-loop anesthesia delivery system, CLADS）和人工給藥方式后，發(fā)現(xiàn)兩種給藥方式所產(chǎn)生的麻醉效果相近，說明BIS是一個較好的藥效學(xué)指標。Gu Q等通過對30例術(shù)后在ICU進行機械通氣的病人的研究認為，BIS可以作為一個較好的指標用于預(yù)防鎮(zhèn)靜不足和防止鎮(zhèn)靜過度。除此之外，目前大多學(xué)者均認為BIS是目前商業(yè)化麻醉深度監(jiān)測儀中敏感度和特異度最好的監(jiān)測儀之一，可測定麻醉中的催眠部分，對幾種臨床目標和幾種麻醉藥具有很好的敏感性和特異性，尤其是應(yīng)用與異丙酚產(chǎn)生的催眠狀態(tài)。但是BIS在不同病人、不同刺激等情況下，BIS值對應(yīng)的麻醉深度并不統(tǒng)一，而且應(yīng)用中很容易受到手術(shù)室內(nèi)其他的電器干擾，如何解決這些問題還需要更加廣泛和深入的研究。

AEP即聽覺誘發(fā)電位（auditory evoked potentials）是指通過聲響的刺激，用頭皮電極記錄到的一系列不同潛伏期的波形，表示刺激通過腦干聽覺通路到達皮層的傳遞過程?，F(xiàn)有研究已證實AEP與多種吸入和靜脈麻醉藥均存在劑量相關(guān)的影響——隨麻醉藥劑量或濃度的增加，AEP的潛伏期延長、波幅下降。Yang HB等為比較BIS和AEP的差異，選擇了40例ASA I-II級的病人，采用異氟烷聯(lián)合異丙酚麻醉，同時測量BIS和AEP的值。該研究認為對于采用異氟烷聯(lián)合異丙酚麻醉的病人而言，兩者均是較好的麻醉深度監(jiān)測指標，但是對于氣管插管的刺激而言，AEP優(yōu)于BIS，同時也指出二者均不能用于預(yù)測由外科切皮刺激和探查時的刺激所產(chǎn)生的心血管反應(yīng)。

綜上所述，TCI系統(tǒng)發(fā)展的最終目標應(yīng)象吸入麻醉藥的蒸發(fā)器一樣，達到與吸入麻醉藥相似的目的。雖然目前對異丙酚藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)的預(yù)測能力可基本用于臨床，但是明顯受到生物學(xué)可變性的限制，只有將病人的特定共變量(例如年齡、體重、性別、心輸出量, 甚至藥物基因?qū)W)與藥代動力學(xué)模型相結(jié)合，TCI 系統(tǒng)才會降低生物學(xué)的可變性，更好地預(yù)測個體化藥物劑量。麻醉醫(yī)師應(yīng)用TCI如同轉(zhuǎn)動揮發(fā)器那樣方便的控制靜脈麻醉，并可將麻醉誘導(dǎo)與維持連續(xù)進行，屏幕可顯示血藥濃度、藥效監(jiān)測指標、效應(yīng)室藥物濃度、給藥時間、給藥速度、給藥（累積）劑量等，并可限制最高血藥濃度。

三、異丙酚對機體的影響和異丙酚輸注綜合癥（Propofol Infusion Syndrome，PRIS）

1. 異丙酚對機體的影響

（1）異丙酚對循環(huán)系統(tǒng)的影響

異丙酚對心血管系統(tǒng)的抑制作用主要表現(xiàn)為心肌收縮率下降，動脈血壓下降，外周血管阻力下降，左室充盈壓及心輸出量下降，表現(xiàn)為：①異丙酚可抑制胞膜L-型鈣離子通道，阻止鈣內(nèi)流及鈣從肌漿網(wǎng)釋放，使細胞內(nèi)鈣濃度下降，從而抑制心肌興奮收縮藕聯(lián)，引起收縮力下降及血管擴張；②分子水平的研究發(fā)現(xiàn)異丙酚促進NO、PGI2的釋放、抑制ET、TXA2的釋放，NO/ET、PGI2/TXA2的平衡改變與其時間劑量依賴性的心血管抑制作用有關(guān)；③Caliskan E等通過對體外人臍帶血管的研究發(fā)現(xiàn)，異丙酚對KCl引起的臍帶血管平滑肌的收縮為劑量依賴型抑制，認為異丙酚可以降低外周血管的阻力；④Chen WH等通過對離體兔心的研究亦證實異丙酚對左心室壓、左心室收縮性以及心率均呈劑量依賴性抑制。

（2）異丙酚的腦保護作用

早期的研究顯示異丙酚可以降低腦代謝率、腦血流和顱內(nèi)壓，因此很多學(xué)者認為對于神經(jīng)外科手術(shù)而言，異丙酚是一種比較理想的麻醉藥物。實驗室研究提示異丙酚對于缺血性損傷的腦組織可能具有保護作用。Young等比較過分別用異氟烷和異丙酚麻醉的小鼠，發(fā)現(xiàn)后者的缺血后的腦梗塞范圍明顯小于異氟烷。Pittman等在比較了具有神經(jīng)保護作用的戊巴比妥類藥和異丙酚麻醉后小鼠的組織學(xué)結(jié)果后亦認為后者可能具有與戊巴比妥類相似的腦保護作用。Ito等通過制備的沙鼠前腦缺血模型發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用異丙酚后沙鼠的海馬CA1區(qū)和頂葉皮層的損傷明顯減輕。

Wilson等認為與異丙酚的腦保護作用與其能夠清除自由基，并防止脂質(zhì)過氧化有關(guān)。Yamaguchi等亦通過對沙鼠短暫性前腦缺血模型的研究發(fā)現(xiàn)異丙酚通過預(yù)防脂質(zhì)過氧化在一定程度上減少了遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。Sitar等指出異丙酚可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)過氧化引起的興奮性氨基酸攝?。ㄈ绻劝彼徂D(zhuǎn)運）的抑制。這些研究結(jié)果提示異丙酚的腦保護作用可能是由于其對缺血和再灌注期間所產(chǎn)生的活性氧族的清除有關(guān)。Ito等發(fā)現(xiàn)GABA的拮抗劑——荷包牡丹堿可以顯著影響異丙酚對沙鼠前腦缺血模型的神經(jīng)保護作用，指出GABA受體的活性對異丙酚的神經(jīng)保護作用有一定的影響。

Bayona等發(fā)現(xiàn)在由內(nèi)皮素引起的紋狀體缺血模型中，輸注異丙酚三天后梗塞區(qū)域與對照組相比明顯減少，缺血發(fā)生后三周的組織學(xué)檢查卻沒有明顯的區(qū)別。在這點上，異丙酚在神經(jīng)保護的有效性上可能與異氟烷相似，即在局部缺血發(fā)生后只能延緩而不能防止梗塞的發(fā)生。Engelhard等則構(gòu)建了一個半腦缺血合并失血性低血壓的動物模型來研究異丙酚對神經(jīng)損傷的影響，該研究認為較之N2O-芬太尼而言，異丙酚對于輕度缺血性損傷具有腦保護作用，但是對中度和重度的缺血可能沒有太大作用。

2. 異丙酚輸注綜合癥（Propofol Infusion Syndrome，PRIS）

PRIS 最早發(fā)現(xiàn)于小兒病人，在成人中也見有報道。目前，尚無PRIS 的嚴格統(tǒng)一定義，一般認為，這是一組發(fā)生于長時間( > 48 h)，大劑量( > 5 mg·kg- 1·h - 1) 輸注異丙酚以后出現(xiàn)的罕見而致命的臨床綜合征，以高脂血癥、橫紋肌溶解、嚴重的代謝性酸中毒、腎功能衰竭和嚴重的心力衰竭等為主要臨床特征。

PRIS的發(fā)病機制目前還不清楚，目前認為可能與異丙酚對心血管的抑制作用、異丙酚對線粒體呼吸鏈的影響以及異丙酚對脂類代謝的影響有關(guān)，但是對PRIS發(fā)病機制的研究不應(yīng)只是停留異丙酚本身對于機體的影響，因為從十年來文獻報告的14例成人PRIS中不難發(fā)現(xiàn)這些病例基本是急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者是伴有嚴重感染甚至是敗血癥的急性炎癥病人。在這些病人中，不但應(yīng)用了異丙酚，同時均有過使用兒茶酚胺和/或糖皮質(zhì)激素類藥物的歷史，因此近年來各國學(xué)者不僅從亞細胞水平對PRIS的機制進行了闡述，同時對大劑量應(yīng)用異丙酚、兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素 以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在PRIS的發(fā)病機制中所起的作用也進行了一定的研究。

（1）PRIS發(fā)病機制亞細胞水平的研究

在動物研究中，異丙酚可阻礙線粒體的氧化磷酸化與能量生成、抑制氧利用、妨礙線粒體電子傳遞鏈的電子流動、降低β-腎上腺素能受體的活性，并且直接作用于鈣通道蛋白從而抑制心肌收縮、降低心臟功能。這些機制都可能會導(dǎo)致危重病病人心血管系統(tǒng)對兒茶酚胺的反應(yīng)性不佳和對正性肌力藥物的需求增多。在應(yīng)激或危重病的情況下，兒茶酚胺介導(dǎo)的脂肪組織分解后產(chǎn)生的游離脂肪酸(free fatty acids, FFA) 是心肌和骨骼肌最重要的能量代謝底物。線粒體內(nèi)β螺旋氧化是產(chǎn)生可傳遞給呼吸鏈的電子的關(guān)鍵步驟，此環(huán)節(jié)在FFA能量代謝中起到關(guān)鍵作用，但在PRIS 時此步驟發(fā)生異常，任何FFA的利用障礙都會導(dǎo)致不同程度的肌肉溶解。

如左圖中所示，（1）異丙酚激活并增加丙二酰輔酶A的活性，而丙二酰輔酶A則能抑制肉毒堿轉(zhuǎn)移酶并最終導(dǎo)致長鏈FFA無法進入線粒體；（2）異丙酚可以解開耦合在復(fù)合體II（Complex II）上的β螺旋氧化-呼吸鏈，因而使得細胞同樣無法利用可以自由進入的線粒體的中鏈和短鏈FFA。線粒體產(chǎn)生能量的環(huán)節(jié)被阻斷后使得機體在能量供需環(huán)節(jié)上失衡，并最終導(dǎo)致心肌和骨骼肌壞死。在PRIS 的小兒和成人中，肌酸激酶和肌鈣蛋白I的血漿濃度升高，并且可見肌紅蛋白尿。這可認為是異丙酚直接導(dǎo)致肌肉溶解及壞死的證據(jù)。除此之外異丙酚介導(dǎo)的線粒體脂肪氧化障礙將最終導(dǎo)致無法利用的FFA蓄集，這可導(dǎo)致心律失常、肌肉收縮障礙并產(chǎn)生臨床癥狀。

Shoichi Uezono等在2005年報告了一例34歲的女性病人，該病人聲稱輸入脂劑會導(dǎo)致其過敏，且確有兩次輸注脂劑時導(dǎo)致該病人出現(xiàn)類似PRIS中的代謝紊亂、酸中毒等癥狀，尿檢亦顯示其?；舛緣A異常。因此該作者認為該病人輸注脂劑后出現(xiàn)的脂類超載和獲得性肉毒堿不足是導(dǎo)致其出現(xiàn)類似PRIS癥狀的原因，并進一步推測輸注異丙酚后，作為其溶媒的脂劑可能也是導(dǎo)致PRIS的原因之一。

（2）兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素在PRIS中的作用

Myburgh JA等通過同時輸注兒茶酚胺和異丙酚的臨床實驗發(fā)現(xiàn)：在兒茶酚胺顯著增加心輸出量的同時，動脈血的異丙酚濃度從應(yīng)用兒茶酚胺前的基礎(chǔ)水平成線性下降。當兒茶酚胺和心輸出量達到峰值時，異丙酚的血藥濃度降至最低并且麻醉作用也最低。此時，為了得到良好的鎮(zhèn)靜效果，必需進一步增大異丙酚的輸注速率。異丙酚的負性肌力作用又反過來增大外源性兒茶酚胺的需求，這就可能形成一個惡性循環(huán)，異丙酚和兒茶酚胺互相驅(qū)動增加，導(dǎo)致心功能進行性抑制。

同時兒茶酚胺本身對于心肌細胞即存在毒性，當靜脈內(nèi)給予兒茶酚胺時，心電圖可有心肌缺血的表現(xiàn)，尚存在一種在解剖病理學(xué)中被稱為心肌纖維降解(myofibrillar degeneration，MD)的改變。MD的發(fā)病機制包括大量去甲腎上腺素釋放入心肌中，導(dǎo)致鈣通道開放，Ca2+ 內(nèi)流，K+外流。在Ca2+的影響下，肌動蛋白和肌凝蛋白相互作用產(chǎn)生收縮，并且只有在鈣通道關(guān)閉時才可舒張。如果持續(xù)給予大劑量兒茶酚胺，鈣通道就無法關(guān)閉，并導(dǎo)致肌細胞在極度收縮狀態(tài)下死亡。MD主要發(fā)生在心肌的內(nèi)膜下層,這可以影響心肌的傳導(dǎo)系統(tǒng)并導(dǎo)致心律失常。當出現(xiàn)威脅生命（如哮喘嚴重發(fā)作、燒傷等）的緊急情況時，通常都要使用外源性皮質(zhì)激素和兒茶酚胺，此時便可導(dǎo)致MD。這種特征性的心肌損傷不僅可由輸注兒茶酚胺所致，也可在其他應(yīng)激模型（燒傷、手術(shù)、創(chuàng)傷、胰腺炎、敗血癥、哮喘)中使用或不使用糖皮質(zhì)激素時發(fā)生。在MD的發(fā)病機制中，這些明顯不同的病因被一條主線匯總到一起，其本質(zhì)就是交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活化和繼發(fā)的內(nèi)源性兒茶酚胺毒性。

糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致蛋白溶解，病理學(xué)檢查表現(xiàn)為肌絲溶解所致的肌肉損傷。De JongheB等認為使用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致ICU源性的麻痹性癡呆，但Latronico卻認為糖皮質(zhì)激素在急性肌肉損傷中只是是一個誘發(fā)因素，主要因素還是疾病本身的嚴重程度。

（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷對PRIS的影響

最近對大鼠的研究表明，其大腦皮層存在一個心臟特異性區(qū)域，刺激以后可產(chǎn)生致死性心律失常和MD，臨床表現(xiàn)為心律失常、心功能抑制、傳導(dǎo)障礙、伴有血漿CK-MB濃度升高的心肌壞死。其作用機制可能是因為交感神經(jīng)末稍釋放大量去甲腎上腺素到心肌內(nèi)所致。盡管兒茶酚胺和交感神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用仍不清楚，但最近二十年的研究證實，神經(jīng)末稍釋放到淋巴器官和血液循環(huán)中的兒茶酚胺，可以影響淋巴細胞的移動、循環(huán)和增殖，還可調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生和各種淋巴細胞的功能。Elenkov等的研究認為在嚴重損傷和敗血癥時，兒茶酚胺呈現(xiàn)凈免疫抑制(net immunosuppressive)作用。因此，伴有急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病和過度應(yīng)激反應(yīng)的病人，其免疫反應(yīng)受到抑制并且發(fā)生嚴重感染的可能性增大。此外，內(nèi)源性兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素增高以及嚴重感染導(dǎo)致的并發(fā)癥，可促發(fā)心臟和外周肌肉損傷。

PRIS作為一種死亡率很高的綜合癥，目前其發(fā)病機制并未完全闡明，唯一有效的治療措施就是血液透析。因此，各國學(xué)者大多建議在盡量避免長時間、大劑量輸注異丙酚（尤其是小兒、神經(jīng)性炎癥和炎癥性病人）的同時，盡量避免單獨使用異丙酚作為鎮(zhèn)靜劑。