今天早上我得到了好消息。國家健康險局發(fā)文稱，醫(yī)療保險包含17種抗癌藥物。全文如下:

自從8月17日國家醫(yī)保局宣布將抗癌藥物納入醫(yī)保談判后，菠蘿一直在關(guān)注此次事件的最新進展。我相信現(xiàn)在大家最關(guān)心的是價格。這次醫(yī)保談判的結(jié)果確實很厲害。很多藥物的降幅超過50%，最高可達80%。菠蘿特地編制了一份表格供你參考:

至于這17種藥物，作者之前是一一講解的，但今天是按照適應(yīng)癥排序的。

肺癌

1.安羅替尼

在許多方面，埃羅替尼和索拉非尼有相似之處。但安羅替尼的適應(yīng)癥主要是非小細胞肺癌、軟組織肉瘤等。

對于非小細胞肺癌患者，一線二線治療是明確的。如果有敏感的EGFR或ALK突變，可以使用靶向藥物。如果不是，化療或免疫治療是主流。但對于晚期患者，化療和靶向藥物經(jīng)過一段時間后會產(chǎn)生耐藥性，此時通常沒有好的解決方案。安羅替尼的上市給這些耐藥患者帶來了新的希望。

厄洛替尼治療非小細胞肺癌的三期臨床試驗結(jié)果于上月發(fā)表在權(quán)威的《美國醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)雜志》上。研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼的中位總生存期優(yōu)于對照組，中位無進展生存期更長

除了肺癌，安羅替尼對軟組織肉瘤也開始顯示出一些療效。今年在美國臨床腫瘤學(xué)會年會上公布的雙盲對照數(shù)據(jù)顯示，作為二線藥物，對軟組織肉瘤有明顯的治療作用。

當然，和其他多靶點藥物一樣，安羅替尼的使用需要注意副作用。一般靶向性更強的藥物作用范圍更廣，但副作用更復(fù)雜，需要嚴格監(jiān)測。必要時進行劑量調(diào)整甚至停藥。

在下一步，我希望能對厄洛替尼的聯(lián)合進行更多的研究，尤其是與免疫藥物的聯(lián)合。大分子抗血管生成藥物與免疫藥物聯(lián)合應(yīng)用取得了一定的積極效果。小分子抗血管生成藥安羅替尼能否進一步提高免疫治療效果，增加患者受益比例，延長發(fā)病時間？我們拭目以待。

參考文獻:

安洛替尼作為三線或進一步治療對晚期非小細胞肺癌患者總體生存率的影響:ALTER 0303第3期隨機臨床試驗。JAMA腫瘤科。2018年8月9日。

2.Oxitinib

2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章稱，特蕾莎治療因EGFR T790M突變導(dǎo)致耐藥的肺癌患者優(yōu)于化療藥物?？陀^緩解率顯著增加，無進展的中位生存期為10.1個月對4.4個月，顯著副作用的比例小得多。

2018年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布了3期臨床試驗結(jié)果，顯示特蕾莎在EGFR敏感突變型肺癌患者一線治療中明顯優(yōu)于第一代藥物。例如，中位無進展生存期為18.9個月至10.2個月，增加了8.7個月，疾病進展或死亡的總體風(fēng)險降低了54%，而副作用較小。

參考文獻:

1:未經(jīng)治療的EGFR突變晚期非小細胞肺癌。N Engl J Med.2018年1月11日；378:113-125.

2:OsimutiniborPlatinum–EGFR培美曲塞T790M–陽性肺癌。NEJM。2016

3.克唑替尼

克唑替尼是精密醫(yī)學(xué)的杰出代表，其研發(fā)過程非常經(jīng)典。因為找到了最有癥狀的患者，所以臨床試驗速度驚人:2011年獲準在美國上市，2013年在中國上市。它是從美國到中國最快的抗癌藥物之一。值得一提的是，它的發(fā)明者之一是中國科學(xué)家、菠蘿朋友崔博士。

2014年12月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布了三期臨床試驗結(jié)果，證實克唑替尼作為ALK融合突變陽性的晚期非小細胞肺癌的一線用藥，效果明顯優(yōu)于常規(guī)化療?？陀^緩解率為74%至45%，中位無進展生存期為10.9個月至7個月，副作用低于化療。

許多人只知道克唑替尼是治療ALK陽性肺癌的好方法。其實對ROS1融合突變肺癌也有很好的效果，F(xiàn)DA已經(jīng)批準上市治療這類患者。主要數(shù)據(jù)發(fā)表在2014年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。客觀有效率高達72%，無進展中位生存期達19.2個月。這些數(shù)據(jù)與ALK融合突變肺癌非常相似，也明顯優(yōu)于歷史上肺癌患者的化療效果。

這個結(jié)果最近在中國患者身上也得到了證實。由吳一龍主任領(lǐng)導(dǎo)并發(fā)表在今年權(quán)威期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》上的研究發(fā)現(xiàn)，中國ROS1陽性患者使用克唑替尼后的客觀有效率為72%，其他主要結(jié)果與其他國家一致。下面的瀑布很神奇。

參考文獻:

1:一線克唑替尼與化療治療ALK陽性肺癌。N Engl J Med 2014371:2167-2177

2:克唑替尼inROS1重排非小細胞肺癌。N Engl J Med 2014371:1963-1971,2014.

3:瑞舒替尼在東亞ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者中的二期研究。J Clin腫瘤科。2018年5月10日；36:1405-1411.

4.阿法替尼

阿法替尼是第二代靶向藥物，是一種不可逆的抑制劑。與第一代可逆抑制靶向藥物如易瑞沙或凱美娜相比，在理論和臨床數(shù)據(jù)上存在一定差異。理論上，它可以更強地抑制EGFR靶活性，并可以治療一些對第一代耐藥的腫瘤，甚至是第一代無效的腫瘤。

臨床試驗數(shù)據(jù)也很有趣，例如，它似乎延長了EGFR19外顯子19缺失突變患者的總體生存期。2015年發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學(xué)》上的三期臨床試驗結(jié)果顯示，與化療相比，EGFR19外顯子19缺失突變患者的中位生存期延長了一整年。但奇怪的是它并沒有超過L858R突變患者的優(yōu)勢，背后的科學(xué)也不是特別清楚為什么兩種類型的EGFR突變患者會有這么大的區(qū)別。

阿法替尼還可以治療一些對第一代靶向藥物不敏感的罕見EGFR突變，包括外顯子18突變的患者。許多臨床報告表明，外顯子18突變的患者對阿法替尼敏感，可單獨使用或作為術(shù)前新的輔助治療，以幫助減少腫瘤和提高手術(shù)成功率。

參考文獻:

1:阿法替尼對EGFR突變陽性肺腺癌的順鉑化療:來自兩項隨機3期試驗的總生存數(shù)據(jù)分析?！读~刀腫瘤學(xué)》。16 : 141–51.

2:肺癌中EGFR第18外顯子突變:與第一代或第三代TKIs相比，對fatinib或Neratinib敏感性增加的分子預(yù)測因子。癌癥研究21:5305–13。

5.Seretinib

Seretinib剛剛獲準在中國上市！這藥和我關(guān)系密切，不僅前老板李南新博士是主要參與者，更重要的是，它是我的好朋友湯姆·馬西杰博士合成的藥。

賽替尼在中國上市用于二線治療，針對使用第一代靶向藥物克唑替尼后出現(xiàn)或變得不耐受的患者?？诉蛱婺?013年在中國上市，效果很好。它對大約75%的ALK突變肺癌患者有效。但它也面臨著抗藥性的問題，一般是使用一年后出現(xiàn)。

第二代ALK靶向藥物塞來替尼應(yīng)運而生！塞來替尼抑制ALK的能力比克唑替尼強得多，后者約為前者的20倍。此外，塞來替尼可以抑制新的ALK耐藥突變腫瘤細胞，因此可以逆轉(zhuǎn)耐藥性。

2014年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的論文表明，56%的耐藥患者的腫瘤可以通過塞來替尼再次顯著減少。

值得一提的是，seretinib可以穿越血腦屏障，顯著緩解腦轉(zhuǎn)移的癥狀。在對克唑替尼耐藥的腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，使用塞來替尼后腦轉(zhuǎn)移瘤的控制率達到65.3%！

引用

1:ALK重排非小細胞肺癌中的舒尼替尼。N Engl J Med.2014年3月27日；370:1189-97

2:既往接受化療和克唑替尼治療的ALK重排非小細胞肺癌患者全身和顱內(nèi)活性的多中心二期研究:來自ASCEND-2的結(jié)果?！杜R床腫瘤》，2016年8月20日；34:2866-73.

其他實體瘤

6.Vimmerini

黑色素瘤是來源于黑素細胞的惡性腫瘤，是皮膚腫瘤中最惡性的腫瘤，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。歐美的黑色素瘤通常與暴露有關(guān)，而中國的黑色素瘤病因更為復(fù)雜。以前中國患者基本都要靠化療或者干擾素治療，比如達卡巴嗪，但是效果不好。

為黑色素瘤的基因檢測提供了新的思路。研究發(fā)現(xiàn)，約四分之一的中國患者有BRAF基因突變，其中最常見的是BRAF V600E。這種基因突變會導(dǎo)致細胞生長信號持續(xù)強烈，最終導(dǎo)致癌癥。因此，通過使用能夠抑制BRAF基因的藥物來控制癌細胞的生長并獲得更好的效果是可能的。因此，BRAF靶向藥物如維莫芬尼出現(xiàn)了。

由于其效果明顯，比化療的有效率高出許多倍，所以威穆利尼早在2011年就在美國上市了。在BRAF V600E突變和晚期黑色素瘤患者的3期臨床試驗中，接受VIMUNI治療的患者中有84%在治療一年后仍然存活，而化療組中只有64%的患者仍然存活。更引人注目的是，48%的米非司酮組患者腫瘤明顯減少，而化療的有效率僅為5%。

近年來的研究主要集中在韋穆利尼的聯(lián)合治療，尤其是與MEK抑制劑的聯(lián)合治療。BRAF和梅克屬于同一信號路徑，1+1 >: 2。兩種靶向藥物聯(lián)合使用，效果優(yōu)于單獨使用威穆利尼。三期臨床試驗表明，與單一藥物維莫哌齊相比，聯(lián)合治療進一步延長了無進展生存期，其他關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包括總生存期和客觀緩解率，均優(yōu)于聯(lián)合治療。

2015年，美國FDA批準了韋穆利尼和可必泰聯(lián)合治療晚期黑色素瘤。我們也期待這種組合能盡快在中國獲批。

參考文獻:

vemurafenib改善BRAF V600E突變黑色素瘤的存活率。N Engl J Med2011364:2507-2516

2:BRAF突變黑色素瘤中的聯(lián)合維莫拉非尼班鈷胺替尼。N Engl J Med 2014371:1867-1876

7.西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種抗EGFR蛋白的抗體藥物，可阻止EGFR信號通路的活性，控制癌細胞的生長。但它與通常用于肺癌的EGFR靶向藥物非常不同，如易瑞沙和特雷莎。

一方面是大分子抗體藥物，必須注射，肺癌靶向藥物是小分子，可以口服。另一方面，雖然西妥昔單抗也是一種EGFR抑制劑，但它不能有效抑制EGFR突變型癌細胞，這與專門用于EGFR突變型肺癌患者的靶向藥物完全相反。這些差異不僅與兩種抑制劑的作用機制不同有關(guān)，還與肺癌/大腸癌細胞的生物學(xué)有關(guān)，在此不再贅述。

西妥昔單抗的使用越來越精確。它最初被批準用于所有晚期結(jié)直腸癌患者，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，它對一些患者有效，但對一些患者完全無效，而且似乎與EGFR基因本身的表達無關(guān)。那么為什么呢？

隨著科學(xué)研究的發(fā)展，特別是基因檢測的普及，科學(xué)家們終于發(fā)現(xiàn)它與另一種基因KRAS有關(guān)。如果結(jié)直腸癌細胞攜帶KRAS基因突變，它們的生長完全獨立于EGFR信號通路，因此EGFR抑制劑西妥昔單抗完全無效。相反，如果沒有KRAS突變，EGFR信號通路通常更重要，西妥昔單抗聯(lián)合其他藥物可能更有效。

臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表在2008年的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。從下面的生存曲線可以清楚地看出，西妥昔單抗對有或沒有KRAS突變的結(jié)直腸癌患者的作用是完全不同的。

正因為如此，2009年，F(xiàn)DA修訂了西妥昔單抗的使用標準:僅用于癌癥治療，無KRAS基因突變。這是歷史上第一個使用非藥物靶點的基因檢測來指導(dǎo)癌癥藥物治療的病例。

參考文獻:

晚期結(jié)直腸癌中的k-ras突變和西妥昔單抗的益處。N Engl JMed 2008359:1757-1765

8.里戈菲尼

在美國，雷戈菲尼已被批準用于治療結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤和肝癌。

作為新一代多靶點抑制劑，它抑制多種靶點功能，并能同時調(diào)節(jié)多種重要腫瘤功能，包括血管生成。)，腫瘤生長，以及腫瘤微環(huán)境維持.

與單靶點藥物相比，這種多靶點藥物通常使更廣泛的患者受益。比如這種藥物在結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤、肝癌等方面都表現(xiàn)出了較好的效果，但一般副作用會更強，臨床使用時需要注意。

晚期結(jié)直腸癌的治療有限。除了化療、抗血管生成藥物外，EGFR野生型患者也可以選擇相應(yīng)的抗體藥物。2013年，《柳葉刀》報道了瑞格非尼的3期臨床試驗結(jié)果，該結(jié)果顯示，對標準治療有耐藥性的患者的總中位生存期延長。這是一種罕見的能延長耐藥結(jié)直腸癌患者生存期的藥物。

2017年里戈菲尼肝癌也有好消息。索拉非尼是治療肝癌的一線藥物，但患者通常在一段時間后對藥物產(chǎn)生耐藥性，此時很難治療。雖然人們一直在嘗試各種藥物，但從未在大規(guī)模臨床試驗中取得成功。直到2017年，瑞格非尼成為歷史上第一種被證明能延長索拉非尼耐藥患者壽命的藥物，也成為10多年來第一種被批準的肝癌新藥。其3期臨床試驗也發(fā)表在《柳葉刀》上，瑞格非尼組的中位生存期為10.6個月，安慰劑組為7.8個月。

引用

1:Regorafenib單藥治療先前治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌:一項國際、多中心、隨機、安慰劑對照、3期試驗。柳葉刀。2013年1月26日；381:303-12.

2:Regorafenib治療進展為rafenib治療的肝細胞癌患者:一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗。柳葉刀。2017年1月7日；389:56-66.

9.注射用奧曲肽微球

奧曲肽是人工修飾的天然生長抑素的衍生物，其生理功能與天然生長抑素相似，包括抑制生長激素功能、抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰島素的分泌、減少內(nèi)臟血流量、降低胃腸動力等。胃腸胰腺分泌性腫瘤可分泌多種激素，帶來多種臨床癥狀。奧曲肽雖然不直接殺死癌細胞，但可以顯著緩解分泌性腫瘤引起的各種癥狀，有時還可能挽救生命。

奧曲肽早在90年代就已經(jīng)應(yīng)用于臨床，所以積累的數(shù)據(jù)只有一些例子。

血管活性腸肽瘤，它會過量產(chǎn)生血管活性腸肽（VIP），導(dǎo)致嚴重的腹瀉。奧曲肽能緩解腹瀉，從而提高患者的生活質(zhì)量。胰高糖素瘤，具有特征性的壞死游走性皮疹，多數(shù)患者使用奧曲肽后能得到顯著改善。胃泌素瘤，會產(chǎn)生慢性胃泌素，它會刺激胃酸分泌過多，從而引起反復(fù)發(fā)作的消化性潰瘍。使用奧曲肽（經(jīng)常與 H2 受體拮抗劑聯(lián)合使用），能緩解一大半患者的胃酸分泌過多，改善臨床癥狀。生長激素釋放因子腺瘤，一種罕見的能大量分泌生長激素釋放因子的腫瘤。病人會出現(xiàn)肢端肥大癥。使用奧曲肽能緩解癥狀，甚至讓增大的垂體縮小。

那么什么是奧曲肽微球呢？簡單來說，屬于長效奧曲肽。奧曲肽和其他多肽類藥物一樣，體內(nèi)半衰期非常短，按小時計算，所以必須每天注射三次才能生效。因為需要長期用藥，如果每天去醫(yī)院打三針，病人的依從性很差！

為了解決這個問題，諾華制藥開發(fā)了奧曲肽微球。微球是一種創(chuàng)新的劑型，可以幫助延長藥物半衰期，提高藥效，增強藥物靶向性，減少副作用。奧曲肽微球也不例外，大大提高了奧曲肽的半衰期，給藥周期從每天三次延長到每四周一次，即每月只需注射一次，其優(yōu)勢不言而喻！

因此，奧曲肽微球成為重磅藥物，2016年全球銷售額達到16億美元，僅中國就有近1億人民幣！但是一萬塊的價格給國人的壓力很大。如果能通過醫(yī)保談判大幅降價，對急需此類藥物的患者來說，將是莫大的福音。

10.阿替尼

2011年發(fā)表在《柳葉刀》上的3期臨床試驗結(jié)果顯示，作為二線治療，無進展生存期長于索拉非尼。細胞因子治療對接受一線治療的患者效果特別好，但要注意控制副作用。

參考文獻:

axitinibversus sorafenib治療晚期腎細胞癌的療效比較:一項3期隨機試驗。柳葉刀。2011年12月3日；378:1931-9.

11.舒尼替尼

12.pezolpani

這兩種藥物在作用機制、適應(yīng)癥和臨床效果上相似，因此一起介紹。

眾所周知，腫瘤細胞生長非?？欤@個過程需要大量的營養(yǎng)物質(zhì)，包括氧氣、葡萄糖、蛋白質(zhì)等。營養(yǎng)從何而來？和身體其他器官一樣，主要來自血液循環(huán)。因此，隨著腫瘤的生長，需要不斷有新的血管生成，從而不斷向腫瘤組織輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)等必要的資源。舒尼替尼和培唑帕尼是抗血管生成靶向藥物，可抑制血管生成，控制腫瘤生長。因為腎癌特別依賴新血管，舒尼替尼和培唑帕尼的主戰(zhàn)場是治療腎癌。

舒尼替尼先上市。2007年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的國際3期臨床試驗結(jié)果顯示，舒尼替尼的中位無進展生存期為11個月，而當時的標準干擾素治療僅為5個月。目前，舒尼替尼是國內(nèi)外指南推薦的晚期腎癌一線治療藥物。

Pezopani來的稍微晚一點，但是效果也很顯著。該數(shù)據(jù)也發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。優(yōu)于干擾素，存活時間與舒尼替尼相當。同時也表現(xiàn)出一些特殊的優(yōu)勢，如疲勞、手足綜合征、血小板減少等。這使得它可以在不停止藥物的情況下連續(xù)口服給藥，這使得藥物治療更加方便，患者的依從性更高。

引用

1:舒尼替尼聯(lián)合干擾素α治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。英國醫(yī)學(xué)雜志。2007年1月11日；356:115-24.

2:帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。N Engl J Med 2013369:722-731

非實體腫瘤

13.伊博替尼

b細胞是體內(nèi)的警察，也是抗體的來源。沒有它，我們無法對抗許多疾病，尤其是細菌和病毒感染。但如果B細胞或相關(guān)細胞開始不受控制地生長，也會導(dǎo)致癌癥。

經(jīng)過幾十年的研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移嚴重依賴于一種叫做BTK的蛋白質(zhì)。為了控制癌細胞，BTK靶向藥物如布洛芬應(yīng)運而生。

在臨床試驗中，布洛芬在各種B細胞癌中取得了良好的效果。比如用于慢性淋巴細胞白血病，就打破了當時的標準治療:化療。新藥組98%的患者存活兩年以上?？傮w而言，它已經(jīng)將疾病進展或死亡的概率降低了84%！

當下面的生存圖顯示出來的時候，所有人都驚呆了！

除了伊布普羅替尼，目前正在開發(fā)的還有其他BTK抑制劑，包括國內(nèi)知名企業(yè)百濟神州的Zanubrutinib，效果非常好，有些指標甚至超過了伊布普羅替尼。毫無疑問，BTK抑制劑是近幾年來血癌領(lǐng)域的革命性突破，給患者帶來了新的希望。

參考文獻:

伊布替尼作為慢性淋巴細胞白血病患者的初始治療。N Engl J Med 2015373:2425-2437

14.注射用氮雜胞苷

氮雜胞苷可以殺死癌細胞，因為它看起來像胞嘧啶，是DNA的重要成分，屬于胞嘧啶類似物。癌細胞高速生長時，需要合成DNA。此時，氮雜胞苷可以模擬胞嘧啶，像間諜一樣直接插入到新合成的DNA中。但謬誤終歸是假的，插入氮雜胞苷的DNA無法正常工作，會導(dǎo)致DNA和RNA的進一步合成受到抑制，細胞功能受損，最終導(dǎo)致細胞死亡。

有幾項三期臨床試驗的結(jié)果支持氮胞苷的作用。例如，在2009年的《柳葉刀腫瘤學(xué)》中，在一項針對中/高危骨髓增生異常綜合征患者的大規(guī)模試驗中，維達沙在歷史上首次顯著延長了此類患者的總中位生存期！維達沙組的中位總生存期為24.5個月，而傳統(tǒng)治療組的中位總生存期僅為15個月。2年時，維達沙組51%的患者仍存活，而對照組僅26%。

所以化療藥物只要用在對的地方就有效。不要聽信謠言，說化療會死的更快甚至直接放棄治療！

參考文獻:

阿扎胞苷與常規(guī)護理方案在高危骨髓增生異常綜合征中的療效比較:一項隨機、開放標簽、三期研究

15.Isazomi

多發(fā)性骨髓瘤是一種主要出現(xiàn)在老年人中，容易誤診的血癌。隨著咪唑安定的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤的混合治療首次口服，不再需要去醫(yī)院輸液。這簡化了藥物治療并提高了患者的依從性。

2016年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布了三期臨床試驗結(jié)果，結(jié)果顯示伊薩唑米+來那度胺+地塞米松的聯(lián)合治療明顯優(yōu)于當時的標準治療。例如，客觀緩解率更高，非常顯著的緩解率更高，并且添加了艾薩米。

值得一提的是，國內(nèi)有一項單獨的試驗顯示，患者加用咪唑安定后的中位生存期為25.8個月，而標準治療僅為15.8個月。

參考文獻:

口服伊沙唑胺、來那度胺和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤。N Engl J Med 2016374:1621-34.

16.尼羅替尼

作為第二代Bcr-Abl靶向藥物，屬于著名的伊馬替尼升級版，也就是電影《我不是藥神》中的藥物。格列衛(wèi)對Bcr-Abl融合突變的慢性粒細胞白血病整體療效較好，但部分患者會因基因出現(xiàn)新的突變而產(chǎn)生耐藥性，部分患者不會耐受格列衛(wèi)，因此需要新藥。

科學(xué)家根據(jù)格列衛(wèi)的弱點進行了改進，從而產(chǎn)生了尼洛替尼。在臨床前試驗中，它抑制靶標的能力比格列衛(wèi)強10倍以上，在導(dǎo)致格列衛(wèi)耐藥的33個新突變中，尼洛替尼對32個仍然有效。

臨床試驗也證明了這一點。在2006年出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，尼洛替尼成功地幫助緩解了許多對格列衛(wèi)耐藥的患者。

因此于2007年獲得FDA批準，是治療對一線治療有耐藥性或不耐受的慢?；颊叩闹饕x擇。

參考文獻:

尼洛替尼治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病和嗜酸性粒細胞白血病染色體陽性的急性淋巴細胞白血病。英國醫(yī)學(xué)雜志。2006, 354 : 2542–51.

17.培門冬酶

Peimen天冬酰胺酶是L-天冬酰胺酶的升級版。l-門冬酰胺酶來源于自然界，其抗癌作用已發(fā)現(xiàn)60年。主要用于治療兒童和成人急性淋巴細胞白血病，在青少年和兒童中發(fā)病率較高，占15歲以下兒童的70%以上。

它的作用機制就是簡單的“餓死癌細胞”。在急性淋巴細胞白血病細胞的快速生長過程中，需要天冬酰胺來合成蛋白質(zhì)，但它本身不能合成天冬酰胺，主要依靠從血漿中獲取天冬酰胺。l-天冬酰胺酶是一種從細菌中提取的酶，專門降解天冬酰胺。所以患者使用L-天冬酰胺酶可以顯著降低血漿中天冬酰胺的濃度，白血病細胞得不到足夠的營養(yǎng)，所以“餓死”。

然而，天然左旋門冬酰胺酶有一些缺點。比如因為是來自大腸桿菌的蛋白質(zhì)，對身體是外來物，可能會引起過敏免疫反應(yīng)，帶來副作用或者失去療效。同時它在血漿中的半衰期短，很快就會消失，需要多次反復(fù)給藥，患者長期住院不方便。為了降低免疫原性和延長半衰期，制藥廠對左旋門冬酰胺酶進行了化學(xué)修飾，從而生產(chǎn)出聚乙二醇-天冬氨酸。

最近，一些研究人員收集了歷史上使用培美曲塞的幾十項臨床試驗的數(shù)據(jù)，結(jié)果也證明了其有效性。總體而言，重癥淋巴細胞白血病患者的5年總生存率高達97.4%，高?；颊叩?年總生存率為85.5%。這些數(shù)據(jù)比使用天然左旋門冬酰胺酶的數(shù)據(jù)要好。

參考文獻:

系統(tǒng)文獻綜述——前列腺素酶治療急性淋巴細胞白血病的證據(jù)。血2016 128:5155；

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