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前兩天，在《闡明炎癥、免疫和癌癥的關系，讓我們先修復這些通路》一文發(fā)表后，有朋友留言說，第三種Wnt通路也很經(jīng)典。什么時候介紹？

然后葉紫迅速在網(wǎng)上搜索文獻，發(fā)現(xiàn)Wnt通路的研究這么多！1982年在小鼠乳腺癌中發(fā)現(xiàn)Wnt基因。雖然這條路徑很古老，但科學家們不斷從中發(fā)現(xiàn)新的分子。新分子對于了解動物早期發(fā)育的機制和治療相關疾病，最終使“老樹”復壯具有重要意義。

Wnt基因在發(fā)現(xiàn)之初就被命名為Int-1。后來發(fā)現(xiàn)，Wnt基因在生物的進化中高度保守，Wnt蛋白主導的信號通路調(diào)控著許多生命活動。其異常激活與心血管疾病、肝纖維化和癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。然而，Wnt信號通路中關鍵分子的下調(diào)會引起另一種疾病，如家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、阿爾茨海默病和骨質(zhì)疏松癥。

比如文獻菌之前看過兩篇關于Wnt通路的文獻，一篇關于Wnt通路，一篇關于Wnt通路。

Wnt途徑與癌癥

好了，回到今天的癌癥話題，雖然早在1982年就發(fā)現(xiàn)了Wnt，但直到十年后Wnt信號通路才與癌癥相關。目前，許多參與Wnt通路的蛋白質(zhì)分子與癌癥密切相關，其中β-連環(huán)蛋白和Axin-APC-GSK3β復合物是典型的。

首先，前者的異常表達導致其不能被磷酸化和泛素化降解，從而導致β-連環(huán)蛋白在細胞質(zhì)中積累，從而進入細胞核激活與細胞分裂和生長調(diào)節(jié)相關的基因，如著名的c-myc和細胞周期蛋白D1基因。其次，如果APC作為“把關基因”不能正常表達，使APC蛋白不能與β-連環(huán)蛋白相互作用，當然也就失去了降解調(diào)控，最終導致細胞核內(nèi)的TCF/LEF轉錄因子激活相關基因的轉錄，表現(xiàn)為細胞增殖異常，腫瘤發(fā)生。綜上所述，人們自然選擇Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路中的關鍵蛋白作為藥物靶點來篩選治療癌癥的分子藥物。

Wnt途徑的組成

Wnt信號通路是一個復雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，目前被認為包括三個分支:

1.經(jīng)典Wnt信號通路，即Wnt/β-cante in信號通路；

2.Wnt/PCP途徑(計劃細胞極性途徑)；

3.Wnt/Ca2+途徑由Wnt5a和Wnt11激活。

這三種信號通路的主要成分包括分泌蛋白Wnt家族、跨膜受體Frizzled家族、CK1、Deshevelled、GSK3、APC、Axin、β-連環(huán)蛋白和轉錄因子TCF/LEF家族。但我們一般提到Wnt信號通路，主要指β-連環(huán)蛋白介導的經(jīng)典Wnt信號通路。這里我們簡單介紹一下Wnt信號通路的主要成分:

一個

Frizzled (Fzd或Frz)

分泌型糖蛋白Wnt的細胞膜受體是第7種跨膜蛋白。FZD在細胞外氮末端有一個富含半胱氨酸的結構域(CRD)，可以結合Wnt。

2

雜亂(Dvl)

Dvl蛋白在細胞質(zhì)中接受上游信號，通過抑制APC、Axin和GSK3β形成的復合物的功能來穩(wěn)定細胞質(zhì)中的β-連環(huán)蛋白。積聚在細胞質(zhì)中的β-連環(huán)蛋白進入細胞核，與TCF/LEF家族的轉錄因子結合，從而啟動下游靶基因的轉錄。

三

GSK3β

它是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在沒有Wnt信號的情況下，GSK3β可以在β-連環(huán)蛋白N端的絲氨酸/蘇氨酸殘基上添加磷酸基團，磷酸化的β-連環(huán)蛋白經(jīng)β-TRCP泛素化共價修飾后被蛋白酶體降解。

四

1(酪蛋白激酶1 (CK1))

它可以磷酸化β-連環(huán)蛋白的Ser45位點，然后GSK3β磷酸化β-連環(huán)蛋白的Thr41、Ser37和Ser33位點。

五

Axin

它是一種與其他蛋白有多個相互作用位點的支架蛋白，可與APC、GSK3β、CK1等形成β-連環(huán)蛋白降解復合物。此外，它還與Wnt信號的其他成分如Dvl和PP2A相互作用。

六

TCF/ LEF

是一種具有雙向調(diào)節(jié)功能的轉錄因子。它可以通過與格魯喬結合來抑制基因轉錄，而通過與β-連環(huán)蛋白結合來促進下游靶基因的轉錄。

簡單來說，當細胞不受Wnt信號(Wnt Off)刺激時，細胞質(zhì)中的Axin、APC和GSK3β形成破壞復合物，與β-連環(huán)蛋白結合并磷酸化，最后通過泛素化修飾降解。

在Wnt激活過程中，Dvl是一個重要的效應分子。當Wnt與其膜受體FZD結合時，它激活細胞內(nèi)蛋白Dvl，抑制由GSK3β和其他蛋白形成的β-連環(huán)蛋白降解復合物的降解活性，并穩(wěn)定細胞質(zhì)中游離的β-連環(huán)蛋白。在細胞質(zhì)中穩(wěn)定積累的β-連環(huán)蛋白進入細胞核，與LEF/TCF轉錄因子家族結合，啟動下游靶基因(如c-myc、Cyclin D1等)的轉錄。).

Wnt途徑的交聯(lián)

Wnt/β-catenin通路調(diào)節(jié)干細胞的多能分化、器官的發(fā)育和再生，其功能類似于希波、Notch和TGF-β，當然與這些發(fā)育調(diào)控相關的信號通路有不同程度的交聯(lián)。這里我簡單介紹一下Wnt和Notch的“基本感受”。

Notch和Wnt信號在小腸干細胞和小腸穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中起重要作用。阻斷Notch信號會導致小腸干細胞分化失衡，在此過程中，Wnt通路的抑制作用也會同時解除。器官的穩(wěn)態(tài)平衡需要成體干細胞的嚴格調(diào)控，干細胞向終末細胞的分化是通過各種信號的整合來實現(xiàn)的。

田，等。拮抗Notch和Wnt信號通路調(diào)節(jié)腸道干細胞和腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。Cell Rep，2015。11(1):第33-42頁。

Notch信號被抑制時，小腸干細胞趨向于分化為分泌細胞，抑制營養(yǎng)吸收細胞的分化趨勢。當Notch受體被特異性抗體阻斷時，發(fā)現(xiàn)阻斷Notch可解除對Wnt通路的抑制，干擾小腸干細胞的正常功能，導致分泌功能相關基因的錯誤表達。Wnt和Notch信號的相互作用對于維持干細胞活性的負調(diào)節(jié)和分化平衡具有重要的生理意義。

綜上所述，人們自然選擇Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路中的關鍵蛋白作為藥物靶點來篩選治療癌癥的分子藥物。目前，許多Wnt途徑靶向藥物已經(jīng)進入臨床階段。但是，正如我們一直強調(diào)的，癌癥的發(fā)生是一個多因素、多階段、多基因變異積累的復雜過程，多種信號通路可能同時參與癌癥的發(fā)生。隨著未來研究的深入，有望發(fā)現(xiàn)更多Wnt信號通路的新成員。細胞內(nèi)信號通路協(xié)同機制的研究可以為我們設計更有效的抗癌藥物提供更多的理論依據(jù)。

下次8月18號給你Notch頻道。會喊嗎？