【閱讀文獻(xiàn)推薦】欄目介紹

春江水暖，開陌生的花。

隨著天氣逐漸變暖，我們的文獻(xiàn)薦讀欄目又要和大家見面了！本年度欄目主編們將繼續(xù)圍繞肺癌、乳腺癌、胃癌、腸癌、淋巴瘤、鼻咽癌及血液腫瘤領(lǐng)域進行分享。

本期，文獻(xiàn)薦讀欄目乳腺癌主編——河南省人民醫(yī)院乳腺外科主任醫(yī)師劉慧教授將進行乳腺癌領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)薦讀?；坩t(yī)在，則乳腺無憂，讓我們跟隨她的思想，一起探索醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)之路！

乳腺癌主編力薦：

70基因特征作為早期乳腺癌治療決策的輔助手段：MINDACT3期隨機試驗按年齡進行探索性分析的最新結(jié)果

70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age

選自：Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):476-488.

doi: 10.1016/S1470-2045(21)00007-3.

乳腺癌主編簡介

劉慧 教授

河南省人民醫(yī)院乳腺外科主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、碩士研究生導(dǎo)師

中國醫(yī)藥教育協(xié)會乳腺疾病專業(yè)委員會副主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病培訓(xùn)專家委員會常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專委員委員

河南省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員

河南省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)青年委員會主任委員

河南省醫(yī)院協(xié)會乳腺疾病管理與創(chuàng)新分會副主任委員

譯者簡介

賀亞寧

河南省人民醫(yī)院乳腺外科主治醫(yī)師、碩士

中國醫(yī)藥教育協(xié)會乳腺疾病青年委員會委員

河南省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)青年委員會委員

河南省醫(yī)院協(xié)會乳腺疾病管理與創(chuàng)新分會委員

正文如下

研究背景

MINDACT研究表明高臨床風(fēng)險、低基因風(fēng)險的乳腺癌患者不接受化療可以獲得良好的預(yù)后，5年遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存率高達(dá)94.7%（95%CI 92.5-96.2）。

研究方法

MINDACT是一個多中心、隨機的3期臨床研究，涵蓋了9個歐洲國家的112個學(xué)術(shù)和社區(qū)醫(yī)院?；颊吣挲g18-70歲，病理證實為原發(fā)性浸潤性乳腺癌（分期為T1、T2或者可手術(shù)的T3），伴有1-3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，且WHO的體力評分為0-1。這些患者接受基因風(fēng)險評估（使用Mammaprint 70基因檢測工具）和臨床風(fēng)險評估（主要采用修改后的Adjuvant! Online進行評估）。患者為低臨床風(fēng)險、低基因風(fēng)險不接受化療，患者為高臨床風(fēng)險、高基因風(fēng)險接受化療（大部分為蒽環(huán)或紫衫為基礎(chǔ)或者蒽環(huán)聯(lián)合紫衫的化療方案）。兩個評估方式結(jié)果不一致（比如高臨床風(fēng)險、低基因風(fēng)險以及低臨床風(fēng)險、高基因風(fēng)險）的患者1：1隨機分配至化療組和不化療組。隨機化是集中進行的，采取不均衡最小化的方案按機構(gòu)、風(fēng)險組和臨床病理特征進行分層（詳見Figure 1）。

治療分配是非盲的。主要研究終點是為了檢測高臨床風(fēng)險、低基因風(fēng)險患者無化療組5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率95%的CI下界是否高于預(yù)定的非劣效性邊界92%。在此，我們更新的隨訪結(jié)果主要是關(guān)于ITT人群中潛在年齡效應(yīng)（≤50歲 vs ＞50歲）的探索性分析和依據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)進行的分析（詳見Table 1）。這個研究在ClinicalTrials.gov進行了注冊，注冊號NCT00433589；在歐洲臨床試驗數(shù)據(jù)庫的注冊號為EudraCT2005–002625–31。目前患者招募已經(jīng)完成，進一步長期隨訪正在進行。

發(fā)現(xiàn)

該研究在2007年2月8日-2011年7月11日期間共入組了6693例患者。在2020年2月26日，中位隨訪達(dá)到8.7年（IQR 7.8-9.7）。高臨床風(fēng)險低基因風(fēng)險未接受化療的患者（主要檢測人群，n=644）更新的5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為95.1%( 95% CI 93.1–96.6), 高于預(yù)設(shè)的非劣效邊界92%，該結(jié)果支持最初的分析結(jié)果，同時也證明MINDACT是化療降階梯治療成功的臨床研究。高臨床風(fēng)險、低基因風(fēng)險ITT人群隨機接受化療的患者有749例，未接受化療患者為748例。據(jù)推測，接受化療的ITT人群8年的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為92.0% (95% CI 89.6–93.8), 未化療的患者為89.4% –91.5)（HR=0.66；95% CI 0.48–0.92）。在HR陽性、HER2陰性1497名隨機患者中有1358（90.7%）的患者進行了探索性分析，其中676例接受了化療，682例未接受化療，我們看了不同的生存數(shù)據(jù)。根據(jù)年齡，在464名年齡≤50歲的患者中，接受化療患者的8年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為93.6%（95%CI：89.3-96.3），而未接受化療患者則為88.6% –92.3)，絕對差值為5.0個百分點（SE 2.8，95%CI：-0.5至10.4）。在894名年齡＞50歲的患者中，接受化療患者的8年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為90.2% –92.7)，而未接受化療患者為90.0%–92.6)，絕對差值為0.2個百分點（SE 2.1，95% CI -4.0至4.4）（詳見Figure 3）。

根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)，在699例淋巴結(jié)陰性的患者中，接受化療患者8年的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為91.7% (95% CI：88.1–94.3)，未接受化療患者則為89.2% –92.2)。絕對差值為2.5個百分點（SE 2.3,95%CI：-2.1至7.2）。在658例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為1-3患者中，接受化療患者8年的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為91.2% –94.0)，未接受化療患者則為89.9% –92.8)，絕對差值為1.3個百分點（SE 2.4,95%CI：-3.5至6.1）（詳見Table2）。

解讀

70基因能夠在高臨床風(fēng)險患者中識別低基因風(fēng)險亞組，這組患者即使僅接受內(nèi)分泌治療依然有著較好的預(yù)后，接近9年的隨訪進一步證實了70基因的這一甄別能力。對于這組患者，在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上增加化療并未增加顯著獲益（2.6%），即使在淋巴結(jié)陽性患者中依然如此。但是，在統(tǒng)計效能不高的探索性分析中，化療的獲益似乎與年齡相關(guān)，化療在50歲以下的女性中能達(dá)到絕對差值是5%的臨床獲益。雖然，可能是由于化療誘導(dǎo)的卵巢功能抑制，但它應(yīng)該作為知情同意的一部分，讓患者參與治療決策的制訂。對于需要強化內(nèi)分泌治療的年輕女性豁免化療需要進一步證實。

主編評論

21世紀(jì)初，腫瘤學(xué)家治療決策的制訂主要基于經(jīng)典的臨床病理因素，既往研究顯示對于風(fēng)險較低的淋巴結(jié)陰性患者，存在治療不足和治療過度（化療）的現(xiàn)象。嘗試改變被廣泛認(rèn)可的治療方式其實是非常具有挑戰(zhàn)性的，對于早期HR陽性HER2陰性乳腺癌減化療的大型前瞻性臨床研究有MINDACT和TAILORx。TAILORx主要限于沒有臨床風(fēng)險分層的淋巴結(jié)陰性患者，而MINDACT包括0-3個淋巴結(jié)陽性患者，并依據(jù)臨床風(fēng)險和70基因進行分層。2016年，MINDACT研究第一次結(jié)果公布主要基于中位隨訪5年的隨訪結(jié)果并且證實了該研究的主要假說：對于高臨床風(fēng)險、低基因風(fēng)險的患者不接受化療依然有著很好的預(yù)后，5年的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率高達(dá)94.7%。由于HR陽性HER2陰性乳腺癌患者存在遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險（5年后），因此需要更長時間的隨訪來進一步驗證它的結(jié)果和結(jié)論。

本文更新了MINDACT 8.7年隨訪的結(jié)果，更加有力地驗證了所有研究終點。按年齡進行的探索性分析我們可以看到，50歲以上的女性患者并不能從化療中獲益，但在≤50歲的患者中發(fā)現(xiàn)潛在的臨床獲益。與TAILORx研究相似，MINDACT研究更新的結(jié)果表明依據(jù)基因評估在年齡更大的高臨床風(fēng)險患者中豁免化療較年輕患者更為安全。而年輕患者在內(nèi)分泌的基礎(chǔ)上加上化療的獲益也許是因為化療引起的卵巢功能抑制?；仡橳AILORx和MINDACT研究中入組患者接受OFS的患者較少，大約有15%。而按照Mindact protocol，絕經(jīng)前患者接受7年的內(nèi)分泌治療（TAM2年+OFS/AI5年或OFS/AI7年），在較強的內(nèi)分泌治療背景下，化療的細(xì)胞毒作用依然有效，單純用化療引起的卵巢功能抑制來解釋其有效性顯然較為局限。因此這一假說仍需進一步證實和探討。總之，MINDACT研究近9年的隨訪數(shù)據(jù)進一步證實了降階梯治療的可能性，70基因評估對于HR陽性HER2陰性，淋巴結(jié)0-3枚淋巴結(jié)陽性患者的輔助治療起著重要的決策作用，特別是對于年齡＞50歲的絕經(jīng)后女性患者。

——劉慧教授

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