編譯：真空中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸科來(lái)源：真空博士

2018 ASCO GI(美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)消化腫瘤研討會(huì))將于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2018年1月18-20日在美國(guó)西部城市加州舊金山舉行。1月16日正式公布這次會(huì)議的全部摘要，看看今年GI會(huì)議上對(duì)結(jié)腸癌有什么期待。

從議程設(shè)置上看，ASCO GI主要分三大部分：上消化道（胃和食道）腫瘤，內(nèi)容安排在會(huì)議第一天；肝膽胰小腸腫瘤，內(nèi)容安排在第二天；結(jié)直腸癌，安排在第三天。

結(jié)直腸癌議程

2018年1月20日，星期六

專場(chǎng)一：摘要速遞（Rapid-fire abstracts）

時(shí)間：07:00-07:55 am

內(nèi)容：

1. 摘要557：REVERCE研究-FU/奧沙利鉑/伊立替康標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的mCRC后線治療模式對(duì)比的II期研究：瑞戈非尼進(jìn)展后西妥昔單抗（R-C）對(duì)比西妥昔單抗進(jìn)展后瑞戈非尼（C-R）

2. 摘要558：SCOT-原發(fā)瘤部位和輔助化療療程對(duì)DFS的影響

3. 摘要559：體力鍛煉追蹤和日常信息對(duì)結(jié)直腸癌生存患者生活質(zhì)量的影響（SMART PACE）-一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的前導(dǎo)性研究

4. 摘要560：Atezolizumab聯(lián)合Cobimetinib治療mCRC的Ib期研究-安全性和臨床有效性

專場(chǎng)二：突破（Breakout）專場(chǎng)-腹膜癌的腹腔化療

時(shí)間：07:00-07:55 am

內(nèi)容：

1. 辯論主題：結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移，是需要局部治療的一種局限性疾病

a) 正方：Edward Aleen Levine（Wake Forest大學(xué)）

b) 反方：Garrett Michael Nash（MSKCC）

2. 闌尾腫瘤和腹膜間皮瘤（Steven Arthur Ahrendt，科羅拉多大學(xué)）

專場(chǎng)三：突破專場(chǎng)-液體活檢在胃腸腫瘤處理中的價(jià)值

時(shí)間：07:00-07:55 am

內(nèi)容：

1. 技術(shù)概述：循環(huán)腫瘤細(xì)胞和DNA

2. 液體活檢的臨床應(yīng)用

專場(chǎng)四：基本專場(chǎng)7-早期結(jié)直腸癌

時(shí)間：07:55-09:30 am

內(nèi)容：

1. 早期結(jié)直腸癌的流行病學(xué)

2. 健康差異、篩查和預(yù)防

3. 臨床處理及生存相關(guān)問(wèn)題

4. 摘要552：II/III期結(jié)腸癌患者腫瘤基因表達(dá)的年齡分布

專場(chǎng)五：口頭報(bào)告（Oral）專場(chǎng)

時(shí)間：11:00am-12:30pm

內(nèi)容：

1. 摘要553：CheckMate-142的第一個(gè)全人群報(bào)告：Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療dMMR/MSI-H的mCRC患者

2. 摘要554：CheckMate-142研究中基于既往治療線數(shù)的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)

3. 摘要555：息肉的基因譜與異時(shí)性進(jìn)展期病變的風(fēng)險(xiǎn)

4. 摘要556：循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）用于結(jié)直腸癌篩查的前瞻性臨床研究

專場(chǎng)六：基本專場(chǎng)8-結(jié)直腸癌輔助化療的爭(zhēng)議

時(shí)間：2:00-3:00pm

內(nèi)容

1. 結(jié)腸癌輔助化療的療程：3個(gè)月足夠了嗎？

a) 美國(guó)觀點(diǎn)

b) 歐洲觀點(diǎn)

2. 直腸癌（新）輔助化療的價(jià)值：美國(guó)模式對(duì)比歐洲模式

a) 美國(guó)觀點(diǎn)

b) 歐洲觀點(diǎn)

專場(chǎng)七：基本專場(chǎng)9-結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移處理的現(xiàn)代觀點(diǎn)

時(shí)間：3:15-4:30 pm

內(nèi)容：病例討論

1. 腫瘤內(nèi)科觀點(diǎn)

2. 腫瘤放療觀點(diǎn)

3. 臨床科學(xué)家觀點(diǎn)

4. 外科觀點(diǎn)

看點(diǎn)解析：

盡管整體來(lái)看，結(jié)直腸癌領(lǐng)域并沒(méi)有突破性進(jìn)展，預(yù)示著全球的結(jié)直腸癌診療研究遇到了很大的瓶頸，因?yàn)?，基礎(chǔ)研究并沒(méi)有得到突破性進(jìn)展。但今年ASCO GI還是有些小的進(jìn)展能夠給臨床實(shí)踐或臨床研究帶來(lái)很多啟示，歸納為三方面：

1. mCRC治療中抗EGFR與抗VEGF的順序問(wèn)題

這就是日本研究REVERCE（#557）帶來(lái)的臨床啟示。個(gè)人認(rèn)為應(yīng)該是今年GI研討會(huì)最大的看點(diǎn)。

REVERCE研究基本信息：

旨在對(duì)比KRAS-2野生型mCRC患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后（三個(gè)細(xì)胞毒藥物，以及貝伐單抗[96%及98%]），兩種治療模式的比較：瑞戈非尼序貫西妥昔單抗±伊立替康（R-C組），或西妥昔單抗±伊立替康序貫瑞戈非尼（C-R組）。一共入組101例患者，主要終點(diǎn)是OS。結(jié)果顯示OS在R-C組為17.4月，而在C-R組則是11.6月, HR=0.61(95% CI, 0.390.96), p=0,0239. PFS1（R-C組里的R對(duì)比C-R組里的C）的HR=0.97，而PFS2的HR（R-C組里的C對(duì)比C-R組里的R）則為0.29 (95% CI, 0.170.50)。結(jié)果提示這類患者的最優(yōu)后線治療模式應(yīng)該是瑞戈非尼序貫西妥昔單抗，PFS2的顯著改善可能是OS延長(zhǎng)的主要原因。

解析：

KRAS/RAS野生型mCRC，目前主要的靶向治療就是兩大類，抗EGFR（西妥昔單抗，帕尼單抗）和抗VEGF（貝伐單抗，其他小分子TKIs，如瑞戈非尼等），關(guān)于治療順序問(wèn)題，在單抗類治療中已經(jīng)很多研究開展了頭對(duì)頭的比較，例如德國(guó)的FIRE-3和美國(guó)的CALGB 80405是關(guān)于西妥昔單抗和貝伐單抗比較的全球最著名的兩個(gè)大型RCT，早期研究結(jié)果相互有矛盾，F(xiàn)IRE-3顯示一線使用西妥昔單抗療效OS優(yōu)于一線使用貝伐單抗，但美國(guó)研究CALGB80405則顯示一線不管使用哪一個(gè)單抗，OS沒(méi)有差異；到了2016年發(fā)現(xiàn)左右半mCRC的療效差異后，這種矛盾基本得到了解答：右半mCRC，一線使用貝伐單抗療效更優(yōu)，而左半mCRC則相反，首先使用EGFR單抗更優(yōu)。然后國(guó)際主要學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)包括NCCN、ESMO紛紛出臺(tái)指南，限制EGFR單抗在右半患者中的使用。

而近期一些小型對(duì)照研究，對(duì)比了KRAS/RAS野生型mCRC患者中一線接受含貝伐單抗的治療失敗后，二線序貫使用EGFR單抗和繼續(xù)跨線使用貝伐單抗的療效，結(jié)果均提示繼續(xù)跨線使用貝伐單抗的療效要優(yōu)于二線交叉到EGFR單抗（西妥昔單抗，PRODIGE 18研究，ESMO 2017 #477O; 帕尼單抗, SPIRIT研究，Clin Colorectal Cancer 2015）；提示一線使用了貝伐單抗后，可能影響了后線EGFR單抗的療效發(fā)揮，而這種影響如果在貝伐單抗與EGFR單抗使用之間用細(xì)胞毒化療"洗脫"一段時(shí)間，則可以得到部分消除，EGFR單抗的療效才能得到更好發(fā)揮（COMETS研究，EJC 2017）。

REVERCE探討的也幾乎是類似的問(wèn)題。由于在該研究中一線治療幾乎所有患者均使用了貝伐單抗（兩組中使用率分別為96%和98%），而瑞戈非尼的抗瘤效應(yīng)中，最主要的也被認(rèn)為是抗VEGF效應(yīng)，因此，REVERCE研究也可以認(rèn)為是一線抗VEGF失敗后，二線是繼續(xù)跨線抗VEGF還是交叉抗EGFR。結(jié)果與近期報(bào)道的PRODIGE 18、SPIRIT、COMETS何其相似啊。再次提示，抗EGFR與抗VEGF的順序布局很重要。

臨床啟示：

這些結(jié)果均提示， RAS野生型mCRC，一旦一線治療選擇了貝伐單抗，應(yīng)該繼續(xù)抗VEGF治療（貝伐單抗跨線，然后抗VEGFR的TKI瑞戈非尼繼續(xù)），最后末線才來(lái)使用EGFR單抗西妥昔單抗；從另外一個(gè)角度看，結(jié)合FIRE-3和CALGB 80405結(jié)果，對(duì)于RAS/BRAF野生型左半患者，最佳的靶向組合策略也許應(yīng)該是EGFR單抗-貝伐單抗-TKI瑞戈非尼，這樣才能把每一個(gè)藥物的效應(yīng)發(fā)揮到最大。

2. mCRC的免疫治療問(wèn)題

盡管在2015年發(fā)現(xiàn)dMMR/MSI-H可以篩選mCRC中對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，并籍此獲得FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證。但除此以外，結(jié)直腸癌的免疫治療又陷入了一潭死水，毫無(wú)進(jìn)展，臨床治療仍然面臨重重困難，尤其是占90%以上比例的MSS人群如何治療的問(wèn)題，極大的限制了免疫治療在mCRC患者的使用。

2018 ASCO GI雖然也沒(méi)有突破性進(jìn)展，但對(duì)于CheckMate-142研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)分析，還是給臨床帶來(lái)了很好的啟示。

CheckMate-142研究基本信息：

全組119例，Nivo+Ipi雙抗體治療的ORR為55%, DCR 80%。而該研究中Nivo單藥治療組的ORR為31%，DCR 69%。研究認(rèn)為Nivo+Ipi的雙抗體免疫治療將為dMMR的mCRC提供一種新的治療策略。而在74例接受Nivo單藥治療患者中，分為兩組，三個(gè)細(xì)胞毒藥物均失敗的A組（53例）和既往<=2個(gè)細(xì)胞毒藥物的B組（21例），全組的ORR為34%， 但A組的ORR在數(shù)值上比B組低（14/53,26% vs 11/21, 52%），A組中位PFS 4.2月，B組尚未達(dá)到。兩組的中位OS均尚未達(dá)到。研究結(jié)果提示既往治療越少，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效越好，支持將免疫治療用于更早的治療線數(shù)，比如一線治療。

解析：

在免疫治療優(yōu)勢(shì)人群MSI-H/dMMR群體中，應(yīng)該如何去進(jìn)一步提高療效，CheckMate-142的提示是聯(lián)合兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合，結(jié)果顯示ORR有所提高。但對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，臨床醫(yī)生的思考角度可能有所不同，相對(duì)于MSS患者中的無(wú)效（ORR幾乎為0）而言，MSI-H的篩選是至關(guān)重要的，可以理解為"雪中送炭"式的突破；但在這些有效人群中，從單藥Nivo的34% ORR提高到雙抗的55%，這種"錦上添花"式的療效提高是否值得？是否具有實(shí)際的臨床價(jià)值。畢竟，兩個(gè)免疫抑制劑單抗的巨大花費(fèi)、毒性累加，是臨床實(shí)踐中不得不面對(duì)的實(shí)際問(wèn)題，另一方面，在另外一個(gè)PD-1單抗， Pembrolizumab的KEYNOTE研究中顯示，MSI-H人群中的單藥ORR也高達(dá)56%（NEJM 2015）。

而基于本次CheckMate-142分析發(fā)現(xiàn)的既往治療線數(shù)與免疫治療療效的關(guān)系，更讓業(yè)界對(duì)MSI-H結(jié)直腸癌的一線乃至輔助治療中使用免疫治療增強(qiáng)了信心。

今年ASCO GI關(guān)于結(jié)直腸癌免疫治療的另外一個(gè)熱點(diǎn)就是如何讓免疫治療的天然耐藥群體MSS患者變得有效？這就是韓國(guó)研究#560擬回答的問(wèn)題。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)Cobimetinib（Cobi）可以上調(diào)MHC-I類抗原的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞的免疫原性，因此可能會(huì)增強(qiáng)PD-L1單抗Atezolizumab(Atezo)免疫治療的療效，也就是將"cold tumor"MSS患者變?yōu)?#34;hot tumor"。早在2016年ASCO就報(bào)道了類似的研究嘗試（ASCO 2016 #3502），Cobi+Atezo在20例MSS的mCRC患者中取得了20%（4/20）的ORR，而既往研究中，MSS的單純免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療ORR基本為0。

本次韓國(guó)研究的基本信息：這個(gè)韓國(guó)研究旨在探討PD-L1單抗Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib末線治療mCRC。該研究一共入組84例患者，其中57例為KRAS突變型，38例已經(jīng)MSI狀態(tài)的患者中，MSI-H僅為1例。結(jié)果顯示確證的ORR為8%（7例，MSS=3，MSI-LOW 1，MSI未知=3）。1年OS率46%。

這個(gè)結(jié)果看起來(lái)雖然沒(méi)有2016年ASCO的研究數(shù)據(jù)好，但基本揭示了這個(gè)趨勢(shì):MSS這類天然的免疫治療耐受群體，通過(guò)聯(lián)合治療來(lái)修飾、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的免疫原性是未來(lái)免疫治療的重要研究方向。無(wú)法解釋的還有一個(gè)小細(xì)節(jié)，就是韓國(guó)研究者唯一1例MSI-H患者竟然是無(wú)效的，真的很有意思。

3. 輔助化療及原發(fā)瘤部位的預(yù)后/預(yù)測(cè)價(jià)值問(wèn)題

2017年結(jié)直腸癌領(lǐng)域最熱的研究當(dāng)屬旨在探討III期結(jié)腸癌奧沙利鉑輔助化療療程的IDEA研究，經(jīng)過(guò)2017年ASCO和ESMO會(huì)議的專場(chǎng)討論，業(yè)界已經(jīng)達(dá)成了相當(dāng)?shù)墓沧R(shí)，比如ESMO就在最近更新的APP版指南中納入了低?；颊?個(gè)月輔助化療的推薦，但也還存在不少爭(zhēng)議，本次ASCO GI專門設(shè)置設(shè)置一個(gè)專場(chǎng)進(jìn)行討論，可見次話題的重要性，非常值得期待，相信國(guó)際專家的觀點(diǎn)交流，也會(huì)對(duì)中國(guó)同道帶來(lái)不少幫助。

而SCOT研究的數(shù)據(jù)分析（摘要558），更是結(jié)合了化療療程和左右半兩個(gè)大熱點(diǎn)，相信也會(huì)對(duì)臨床帶來(lái)不少啟示。

研究基本信息：

2017年大熱的國(guó)際IDEA研究重要組成，歐洲SCOT研究結(jié)果顯示對(duì)于III期和高危II期結(jié)腸癌，含奧沙利鉑的輔助化療，3個(gè)月非劣效于6個(gè)月。本次分析旨在探討原發(fā)瘤部位（左/右）對(duì)DFS，以及3/6個(gè)月療效的影響。SCOT一共納入6088例患者，2017年2月獲得原發(fā)瘤部位信息的共3219例（1207例右半，2012例左半），結(jié)果顯示右半患者3年DFS更差，為73%，而左半為80%，HR 1.401 (95% CI 1.216-1.615; p=0.000004)。根據(jù)T和N分期調(diào)整以后，HR下降為1.215 (95% ci 1.051-1.404, p=0.009)。結(jié)果還顯示，原發(fā)瘤部位與療程（3/6個(gè)月）對(duì)DFS的影響并沒(méi)有關(guān)系。

解析：

也有不少回顧性研究顯示在III/II期中原發(fā)瘤部位對(duì)生存沒(méi)有影響，或影響很小。本次SCOT數(shù)據(jù)提示DFS差別達(dá)到7%，依然是右半差。在國(guó)內(nèi)的外科醫(yī)生群體中，對(duì)于這個(gè)話題已經(jīng)討論過(guò)多次，在國(guó)內(nèi)單中心的回顧性分析中，多數(shù)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)右半的效果不比左半差，甚至還更好一點(diǎn)，而西方國(guó)家的數(shù)據(jù)普遍顯示III期結(jié)腸癌右半比左半差。因此大家認(rèn)為是否手術(shù)根治性的原因。右半結(jié)腸根治術(shù)的手術(shù)操作難度比左半大，這是業(yè)界公認(rèn)的，尤其腹腔鏡手術(shù)，因此大家懷疑這種生存差異是否由此導(dǎo)致。而國(guó)內(nèi)大醫(yī)院的外科醫(yī)生，由于手術(shù)量大的原因，也許手術(shù)技巧要更高一些。

不管怎樣，原發(fā)瘤部位可能是個(gè)預(yù)后因素，但目前不管手術(shù)操作還是輔助化療，部位似乎不應(yīng)該改變我們的臨床實(shí)踐。

最后，關(guān)于CTC用于篩查的研究，相信是一個(gè)很好的科研要素，可以預(yù)見，國(guó)內(nèi)很快就會(huì)開展相關(guān)的研究了。