此次GIST月評搜索了Pubmed 2018.09.26-2018.10.23的GIST相關文獻，除僅發(fā)表摘要和非英語論文外，共34篇文章中，還包括中國學者GIST文獻12篇、2018 ESMO年會的重要摘要。

本期月評重量級文獻主要推薦為兩個明星藥物最新發(fā)表數(shù)據(jù)：BLU-285在不同基因突變類型GIST PDX模型中的作用驗證有助于我們評估其優(yōu)勢作用人群；DCC-2618在ESMO中公布的數(shù)據(jù)顯示多重耐藥GIST依舊可獲得進一步控制；另，本期多個經(jīng)典個案值得推薦！

同時，月評隊伍再贏強援，歡迎浙江省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科朱玉萍教授加入月評工作！

本期文獻檢索得到了來自諾華醫(yī)學部李倩女士、輝瑞醫(yī)學部張瑞娟女士的大力幫助，并由范雯霏女士與北京大學腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科劉丹博士協(xié)助文字排版，特表感謝。

GIST重量級

1、一種高效和高選擇性的突變型KIT抑制劑avapritinib在胃腸間質(zhì)瘤人源移植腫瘤模型中的強力活性

Robust activity of avapritinib, potent and highly selective inhibitor of mutated KIT, in patient-derived xenograft models of gastrointestinal stromal tumors

Gebreyohannes YK, Wozniak A, Zhai ME, et al.

Laboratory of Experimental Oncology, Department of Oncology, KU Leuven, and Department of General Medical Oncology, University Hospitals Leuven, Leuven Cancer Institute, KU Leuven.

Clin Cancer Res. 2018. pii: clincanres.1858.2018. DOI: 10.1158.

IF: 10.199

目的：胃腸間質(zhì)瘤（GIST）通常用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療。大多數(shù)晚期GIST患者最終由于獲得繼發(fā)性KIT突變而對TKI產(chǎn)生耐藥，而原發(fā)耐藥主要由PDGFRA D842V突變引起。作者在三個攜帶不同KIT突變，對TKI敏感性不同的人源異種移植物（PDX）GIST模型中，測試了突變KIT和PDGFRA的有效和高選擇性抑制劑avapritinib的活性。

方法：用KIT外顯子11+17（UZLX-GIST9 KIT11+17）、外顯子11（UZLX-GIST3 KIT11）或外顯子9（UZLX-GIST2B KIT9）三種不同突變的腫瘤分別移植NMRI nu/nu小鼠（n=93）。比較了avapritinib（10和30mg/kg/qd）與對照組、伊馬替尼（50mg/kg/bid）或瑞戈非尼（30mg/kg/qd）[針對UZLX-GIST9 KIT11+17 PDX模型]；avapritinib（10,30,100mg/kg/qd）與對照組或伊馬替尼[針對UZLX-GIST3 KIT11 PDX模型]；avapritinib（10,30,60mg/kg/qd）與對照組、伊馬替尼（50,100mg/kg/bid）或舒尼替尼（40 mg/kg/qd）[針對UZLX-GISST2B KIT9 PDX 模型]。

結(jié)果：在所有模型中，avapritinib均導致了腫瘤體積減小，增殖活性抑制和KIT信號通路抑制。在其中兩個模型中，avapritinib誘導了顯著的組織病理學反應，細胞凋亡增加和MAPK磷酸化的抑制。Avapritinib在UZLX-GIST9 KIT 11+17和 UZLX-GIST2B KIT9兩種模型顯示了優(yōu)于標準劑量伊馬替尼的抗腫瘤活性，在UZLX-GIST3 KIT11模型顯示了與標準劑量伊馬替尼相似的抗腫瘤活性。在UZLX-GIST9 KIT11+17模型，avapritinib顯示了顯著優(yōu)于伊馬替尼和瑞戈非尼的抗腫瘤活性。

結(jié)論：Avapritinib在攜帶不同KIT突變并對現(xiàn)有TKI呈現(xiàn)不同反應的GIST PDX模型中均顯示了顯著的抗腫瘤活性。本研究的數(shù)據(jù)為avapritinib用于GIST患者的臨床試驗提供了強有力的支持。

簡評

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院胃腸外科

汪明 教授

Avapritinib，又一種XX替尼，相信大多數(shù)讀者和我一樣，在第一時間搞不清楚這又是哪里冒出來的新的靶向藥。但是如果告訴你她的曾用名，你一定和我一樣恍然大悟——原來這就是那個耳熟能詳、炙手可熱的“神藥”！不錯，avapritinib就是BLU-285！繼在去年的ASCO上火了一把之后，這個“神藥”帶著她在PDX模型上的近乎完美的數(shù)據(jù)又來了。這個研究由比利時魯汶大學研究團隊和BLU-285的開發(fā)者Blueprint醫(yī)藥公司共同完成，探索了不同劑量avapritinib對攜帶不同突變類型的GIST PDX模型的抗腫瘤活性。研究者選取的三種PDX模型具有代表性，分別是KIT 11外顯子突變（伊馬替尼敏感），KIT 9外顯子突變（伊馬替尼劑量依賴，舒尼替尼敏感）和KIT 11+17外顯子突變（臨床最常見的繼發(fā)突變組合類型，伊馬替尼及舒尼替尼均不敏感，瑞戈非尼可有限控制），研究者分別比較了avapritinib和伊馬替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼的抗腫瘤活性，這是要直接打臉的節(jié)奏了，而且打一個不過癮直接打三個。。。至于結(jié)果如何，都在上面摘要里，這里就不再重復了，這里再補充一下摘要里沒提到的安全性數(shù)據(jù)，由于avapritinib是高選擇性的靶向藥物，其脫靶效應要遠小于多靶點抑制劑，在本研究中，偉大又可憐的小白鼠在接受avapritinib治療過程中耐受良好，僅在高劑量組（100mg/kg）中出現(xiàn)皮膚黃染。另外一點本研究沒有涉及的就是PDGFRA D842V突變，這種原發(fā)耐藥類型尚無PDX模型，但是在前期的體外實驗中，avapritinib已經(jīng)顯示了對其的高度抗腫瘤活性，這樣看來，似乎也只有野生型GIST在avapritinib之下才能茍活了。說到這里，大家應該對這個“神藥”充滿期待了，請大家關注目前在研的兩個avapritinib臨床試驗（NCT02508532, NCT03465722）的結(jié)果，期待她能夠取得同樣優(yōu)異的數(shù)據(jù)，早日進入臨床，為人類造福！

2、DCC-2618，一個新的泛kit/PDGFRA抑制劑治療既往TKI失敗的胃腸間質(zhì)瘤的I期臨床研究

Initial results of phase I study of DCC-2618, a broad-spectrum kit and PDGFRA inhibitor, in patients with gastrointestinal stromal tumor by number of prior regimens.

S George, M Heinrich, F Janku, et al.

ESMO 2018, Publication number：16030

本項I期臨床試驗采用傳統(tǒng)的二階段法，第一階段為DCC-2618劑量遞增階段，主要探尋藥物的DLT與MTD，第二階段為劑量擴展階段；最終治療劑量100mg/天以上的患者共178例，包括既往接受二線、三線TKI治療的患者，結(jié)果顯示DCC-2618二線治療的緩解率18%，控制率79%，中位治療時間48周（58%未進展），三線治療緩解率24%，控制率83%，中位治療時間未達到；四線治療緩解率9%，控制率66%，中位治療時間52周（35%未進展）。3度以上不良反應包括乏力、手足綜合征、腹痛等，均為1%-5%。研究認為DCC-2618 ≥100mg/天可對多線治療耐藥的GIST患者有效同時具有良好的耐受性，目前四線治療的III期臨床試驗正在進行，與舒尼替尼對照的二線治療III期臨床試驗即將開始。

簡評

北京大學腫瘤醫(yī)院

消化腫瘤內(nèi)科

李健 教授

DCC-2618（Ripretinib）與BLU-285 （Avapritinib）無疑是近兩年最牽動GIST患者和醫(yī)生的明星藥物。本次ESMO發(fā)表的數(shù)據(jù)其實在今年ASCO進行過發(fā)布，由于7月份月評并未納入今年ASCO內(nèi)容，因此，本次加入這個大家非常關心的明星藥物的數(shù)據(jù)與信息。與BLU-285主要針對PDGFRA D842V及17號外顯子（特別是D816V）不同，DCC-2618是個廣譜kit/PDGFRA抑制劑，即，理論上可能對幾乎全部基因突變的耐藥GIST有效，在前期的I期研究中也的確看到了這一點，其對于多線耐藥后的患者依舊使得部分患者能夠進一步獲得腫瘤控制，其客觀緩解率、腫瘤控制時間均顯著優(yōu)于現(xiàn)有的二三線藥物舒尼替尼與瑞戈非尼，但其對PDGFRA D842V及17號外顯子D816V或許不如BLU-285有更好的抑制作用，同時因為BLU-285搶先一步的原因，因此，兩種藥物今后在GIST治療領域可能會形成治療患者人群的選擇性互補。但無論DCC-2618或BLU-285，由于隨訪時間的不足，我們都還未看到最終的具體生存時間獲益。據(jù)悉，BLU-285明年下半年可能在國內(nèi)開始臨床試驗，但尚未有DCC-2618的消息，無論從患者還是醫(yī)生，大家都對DCC-2618同樣抱有很大的期待，也希望我們國內(nèi)的公司加把勁，盡快把這個藥的國內(nèi)銷售權拿下，造?；颊?。文中作者提到DCC-2618在做與舒尼替尼頭對頭的二線研究，其實，依我個人意見，完全可以做得更靠前，當然，人群要有選擇，用藥方式也可以改變，具體怎么調(diào)整去沖擊一線？等你們把藥物拿下來再告知！

龍在江湖

1、長非編碼RNA AOC4P對GIST細胞的影響

Effect of long non-coding RNA AOC4P on gastrointestinal stromal tumor cells.

Hu JC, Wang Q, Jiang LX, et al.

Department of Gastrointestinal Surgery, The Affiliated Yantai Yuhuangding Hospital of Qingdao University, Yantai, China.

Department of Gastrointestinal Colorectal and Anal Surgery, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun, China

Onco Targets Ther. 2018 Sep 26;11:6259-6269. Doi:10.2147/OTT. S174524.

IF:2.656

作者運用包括real-time PCR、western blot、MTT、Transwell等常見分生與細胞生物學手段，探索了長非編碼RNA AOC4P在GIST組織中的表達及對體外培養(yǎng)GIST細胞系的生物學行為影響。發(fā)現(xiàn)AOC4P在高危GIST中表達明顯高于中低?；颊?，且高?；颊咧蠩MT相關分子表達也高于中低?；颊?。體外細胞實驗證實，下調(diào)細胞中AOC4P表達可抑制細胞的增殖、遷移和侵襲能力，并促進細胞的凋亡。

高靜 研究員

長非編碼RNA（IncRNA）是最近幾年的研究熱點，本研究的發(fā)表又為該領域的熱度多加了一分，眾所周知，研究熱度越高，追風者就會越多，是利還是弊在當前研究風向琢磨不透的前提下無法定論。該研究在體外細胞中發(fā)現(xiàn)AOC4P可能通過EMT參與GIST的復發(fā)轉(zhuǎn)移，若有深入的動物實驗驗證及機制研究可能證據(jù)會更充分。本來認為這篇文章會比較容易點評，最后證實這篇文章卻花費了我大量時間，因為文章中類似下面的圖片太多了，大家各抒己見吧。

2、婚姻狀況對胃腸間質(zhì)瘤患者術后生存期的影響：一項基于SEER研究

The influence of marital status on the survival of patients with operable gastrointestinal stromal tumor: A SEER‐based study.

Mo Chen, Xuan Wang, Ran Wei, Zheng Wang.

Department of General Surgery, Huashan Hospital & Cancer Metastasis Institute, Fudan University, Shanghai, China

Int J Health Plann Mgmt. 2018;1–17.DOI: 10.1002

IF: 0.977

婚姻狀況已被證實為不同惡性腫瘤的預后因素之一，但是在GIST中的作用目前尚不明確。本研究通過SEER數(shù)據(jù)庫分析婚姻狀況對GIST患者OS和腫瘤特異性生存率(CSS)的影響。

通過SEER數(shù)據(jù)庫，作者篩選出1973年至2013年間6582例GIST術后患者。分析的參數(shù)主要包括：婚姻狀況、性別、年齡、種族、分級、診斷時間、腫瘤位置、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、分期和有絲分裂指數(shù)?；橐鰻顩r為每個患者在剛診斷時的婚姻狀況，包括已婚或非婚(單身、離婚或分居、喪偶)。并對年齡、腫瘤大小、腫瘤位置進行分層分析。主要分析患者的5年OS和CSS。CSS定義為從診斷日期到因GIST而死亡的日期，不包括其他死亡原因。

納入分析的6582例GIST患者中，男性3359，女性3223例；4097(62.2%)已婚，598 (9.1%)離婚/分居，1037 (15.8%)為喪偶，850 (12.9%)為單身。單因素和多因素分析均顯示婚姻狀態(tài)是患者預后的獨立預測因素。結(jié)婚組較非婚組有更好的5年的OS和CSS(OS：79.2％vs 71.3％，P <0.001; CSS：88.9％vs 84.8％，P <0.001）。對比結(jié)婚組(79.2%和88.9%)、離婚/分居(76.4%和88.3%)、單身組(76.5%和 85.1%),喪偶組的5年OS和CSS最低％和82.2％)。在各個臨床分期、各個年齡段的GIST患者中結(jié)婚組的OS和CSS均為更高。

作者認為，婚姻可能是GIST的一種有益預后因素，喪偶的死亡風險較高?？赡艿脑蛑饕獮榛颊叽_診后可能會心理沮喪，并反過來影響心理健康。這些心理應激狀況，會促進神經(jīng)介質(zhì)的釋放，促進腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。結(jié)婚的患者，配偶可以幫助緩解心理壓力，并且可以得到更好的照顧；可以增加早期診斷的可能性，便于更早做出決策；另外，婚姻可以提高患者服用治療藥物的依從性；婚姻狀態(tài)可以影響到財務狀況，從而影響到臨床治療方案的選擇和藥物的質(zhì)量，最終導致不同的預后。

簡評

解放軍第八一醫(yī)院

全軍腫瘤中心

劉秀峰 教授

文章來自上海復旦大學附屬華山醫(yī)院普通外科團隊，關注的是社會人文方面的問題，足以體會外科大咖的柔情，必須點贊！??！

《Int J Health Plann Mgmt》雜志影響因子0.977，雖然就GIST領域的專業(yè)性方面不及其他，但作為少見瘤種，從側(cè)面喚起了社會關注值得肯定，畢竟這類腫瘤患者有很長的OS和CSS。

每段婚姻開始的時候都會有誓言：無論貧窮還是富有，無論健康還是疾病，我都愛你、尊重你，直到死亡將我們分離。雖然東西方表達方式不同，但內(nèi)心應該都是一樣的，即：不離不棄?；橐鰻顩r對疾病的影響本文分析的非常全面，同時也喚醒全社會，尤其是醫(yī)務工作者對非婚狀態(tài)的患者，給予更多的關愛和心理支持。

3、CT紋理分析可作為區(qū)分胃腸間質(zhì)瘤有無KIT第11外顯子突變的潛在工具

CT texture analysis can be a potential tool to differentiate gastrointestinal stromal tumors without KIT exon 11 mutationFei Xu，Xiaohong Ma, Yichen Wang, Yuan Tian, Wei Tang, Meng Wang, Ren Wei, Xinming Zhao

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

Eur J Radiol. 2018 Oct;107:90-97. doi: 10.1016. Epub 2018 Jul 29.

IF: 2.843

目的：評價CT圖像紋理分析鑒別KIT基因11外顯子突變GIST的能力。

方法：納入69例GIST患者作為實驗樣本，17例作為驗證樣本。搜集患者臨床及影像資料，進行二維及三維圖像紋理分析。分析紋理參數(shù)在單ROI,雙ROI和全體素ROI測量時的可重復性。通過logistic回歸分析評價GIST基因型診斷的獨立預后因素。訓練支持向量機SVM，計算6倍交叉驗證ROC曲線。影像醫(yī)師在增強CT圖像上給出各病灶的主觀異質(zhì)性評分，并評價其相應的異質(zhì)性分級差異。

結(jié)果：在訓練樣本中，非胃部起源、較低的CD34染色水平和較高的紋理參數(shù)標準偏差(stdDeviation)與無第11外顯子突變的GIST相關。結(jié)合stdDeviation、解剖位置和CD34染色水平得到的交叉驗證SVM分類器對GIST基因型具有較好的預測效率(AUC=0.864-0.904)。stdDeviation是GIST無KIT第11外顯子突變的獨立預測因子，與研究組的GIST基因型有中等相關性（AUC=0.726-0.750）。在驗證組中，stdDeviation顯示出良好的評價效能（AUC＝0.904～0.962）。雙ROI提高了單ROI的性能，降低了層面選擇帶來的單ROI變異，表明ROI與全體素VOI之間具有良好的一致性。主觀異質(zhì)性評分在GIST基因型之間無統(tǒng)計學差異。

結(jié)論：增強CT圖像紋理分析對有無KIT第11外顯子突變GIST的鑒別診斷具有潛在價值。

簡評

北京大學腫瘤醫(yī)院

影像診斷科

唐磊 教授

本年度第五篇GIST人工智能影像組學領域的研究文章，本篇主題嚴格說屬于影像基因組學（radiogenomics）的研究范疇，即通過影像組學方法，以計算機紋理分析提供的征象表型來預測腫瘤的基因型（今年8月Lancet Oncology上發(fā)表的文章即屬此類）。本研究在設計上亮點包括采用了三位影像醫(yī)師共同評價的方法，通過比較發(fā)現(xiàn)雙醫(yī)師分別獨立選擇層面畫取雙ROI的操作模式，可以有效消除單人畫ROI的主觀偏倚，得到的判斷效能與體積法類似，同時將VOI的操作時間消耗明顯減低（5分鐘 vs. 50秒），充分考慮了研究者因素和臨床可操作性。在此基礎上，通過紋理分析得到的參數(shù)指標在區(qū)分第11外顯子突變GIST的能力上也優(yōu)于臨床指標和醫(yī)生的主觀判斷，展現(xiàn)出臨床應用的潛力。而局限性也正如作者所說，作為單中心小樣本的結(jié)果，限制了其在臨床的推廣價值。再次呼吁多中心大樣本研究，真正拿出可以幫助臨床評價的、泛化能力足夠強的診斷模型。

4、老年患者（≥65歲）接受根治性切除的胃腸間質(zhì)瘤（GISTs）的臨床病理因素和預后：多中心數(shù)據(jù)回顧

Clinicopathological Outcomes and Prognosis of Elderly Patients (≥ 65 Years) with Gastric Gastro-intestinal Stromal Tumors (GISTs) Undergoing Curative-Intent Resection:a Multicenter Data Review

Z Yang, X Feng, P Zhang, et al.

Department of General Surgery, Guangdong General Hospital,

Journal of Gastrointestinal Surgery.

IF: 2.813

背景：胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的最常見部位是胃，胃GIST（gGIST）最常發(fā)生在老年患者中。 然而，老年gGIST患者的臨床病理特征，治療模式和預后仍不清楚。

方法：回顧性分析1998年至2015年在中國10個醫(yī)療中心接受根治性切除術的原發(fā)性gGIST患者的臨床病理和預后數(shù)據(jù)。

結(jié)果：18年來，10個醫(yī)療中心通過治愈性切除術治療了1846例原發(fā)性gGIST患者。中位年齡為59歲（范圍18-91）歲。根據(jù)年齡將患者分為兩組，即老年組（≥65歲）和非老年組（<65歲）。老年組合并癥較多（40.7％ vs 23.5％，p = 0.011），術后并發(fā)癥發(fā)生率較高（14.4％ vs 8.7％，p = 0.031），接受輔助治療的中高?；颊弑壤^低治療（30.0％ vs 66.8％，p = 0.001）。關于病理結(jié)果，兩組之間觀察到腫瘤壞死的顯著差異（p = 0.002），并且老年組中發(fā)生的腫瘤壞死病例多于非老年組。關于術后恢復結(jié)果，兩組之間未觀察到顯著差異。單變量分析顯示，年齡，術后并發(fā)癥，輔助治療，腫瘤大小，有絲分裂計數(shù)，改良的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）風險類別和腫瘤壞死是影響無病生存（DFS）的因素。多變量分析顯示，改良的NIH風險類別是影響DFS的唯一獨立因素。非老年組和老年組的5年DFS率分別為88.1％和81.4％（p = 0.034），5年總生存率（OS）分別為90.4％和85.5％（p = 0.038）。

簡評

中山大學腫瘤醫(yī)院

邱海波 副教授

這是CN-GIST研究小組的又一篇文章，這個小組對GIST領域一些關心的問題進行了研究，不斷有些產(chǎn)出（很榮幸，筆者也在其中，偷笑）。老年腫瘤患者一直是臨床醫(yī)生比較關心的話題，但很不幸在很多臨床試驗中這個人群恰恰又是被排除在外，因此完整的臨床病理特點和預后資料并不是非常明了。這項多中心大樣本研究就為我們提供了這些數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，老年患者（>65年）的患者合并癥多、手術并發(fā)癥多、輔助治療率低、預后差，幾乎集所有黑天鵝于一身。因此，更是為臨床醫(yī)生提醒，這部分的患者更需要個體化治療，進一步提高老年腫瘤患者治療效果，延長生存、提供生活質(zhì)量--讓患者活的更長和活的更好。

5、十二指腸GIST與胰頭富血供胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的CT鑒別診斷

Differentiation of duodenal gastrointestinal stromal tumors from hypervascular pancreatic neuro-endocrine tumors in the pancreatic head using contrast-enhanced computed tomography

Shuai Ren , Xiao Chen , Jianhua Wang ,Rui Zhao ,Lina Song , Hui Li , Zhongqiu Wang

南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

Abdom Radiol (NY). 2018 Oct 6. doi: 10.1007/s00261-018-1803-x.

目的：探討增強CT鑒別十二指腸GIST與胰頭富血供胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的價值。

方法：對17例經(jīng)病理證實的十二指腸GIST和25例胰腺NET進行術前增強CT檢查。CT圖像分析包括腫瘤大小、形態(tài)和強化特征。受試者操作特性曲線計算截斷值，確定高靈敏度和特異性的CT鑒別征象。

結(jié)果：CT顯示十二指腸GIST與胰頭NET相比，腫瘤中心更加靠近十二指腸，且以實性為主（p<0.05）。十二指腸GIST大于胰頭NET（3.3±0.9 cm vs 2.5±1.1 cm，P=0.03）。十二指腸GIST動脈期CT值（112.9±17.9HU vs. 137.4±32.1HU，p<0.01）低于胰腺NET，而延遲期CT值（94.3±7.9HU vs. 84.9±10.4HU，p<0.01）高于胰腺NET。以動脈期（30秒）CT值≤135HU為閾值診斷十二指腸GIST敏感性76%，特異性94.1%，準確性83.3%；以延遲期≥89.5HU的CT值診斷十二指腸GIST的敏感性93.3%，特異性81.8%，準確性76.2%。

結(jié)論：腫瘤中心位置、大小、紋理及增強特征是術前CT鑒別十二指腸GIST和富血供胰頭NET的重要特征。

一篇比較貼地氣的文章，研究了一個臨床實踐中容易混淆的問題，十二指腸GIST和胰頭NET的鑒別診斷。入組病例規(guī)范，包括了動脈期、門脈期和延遲期三個增強時相，在此基礎上提出了兩種腫瘤動脈期和延遲期強化幅度不同，進而借此進行鑒別并得到了各自的診斷準確性，可惜沒有進一步聯(lián)合兩個指標，或可得到更佳的結(jié)果。文中提出了多平面重組MPR在此部位腫瘤鑒別的重要意義，冠狀位有利于起源臟器的區(qū)分，對我們的臨床應用是一個重要提示。本文沒有關注血供來源對于兩者鑒別的價值，為后續(xù)研究留下了空間。

6、鑒定伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤敏感性相關的關鍵miRNA

Identification of critical microRNAs in gastrointestinal stromal tumor patients treated with Imatinib

Zhang Z, Jiang NY, Guan RY, et al

1.Department of Colorectal Surgery, The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin, China;

2.Respiratory Medicine, Infectious Disease Hospital of Heilongjiang Province, Harbin, China;

3.General Surgery, Heilongjiang Provincial Hospital, Harbin, China

Neoplasma. 2018 Sep 19; 65(5):683-692. doi: 10.4149/neo_2018_ 170906N575.

IF:1.696

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是一種最常見的胃腸道間葉來源的腫瘤。雖然伊馬替尼被認為是GIST具有突破性治療效果的藥物，但是仍有部分患者對它產(chǎn)生了耐藥。本研究的目的是在GIST患者中尋找與伊馬替尼耐藥相關的關鍵微小RNA（miRNA）。我們首先從基因表達庫（CEO）中下載編號為GSE63159和GSE45901兩個微陣列表達譜數(shù)據(jù)集，然后尋找與伊馬替尼耐藥相關的差異性轉(zhuǎn)錄的miRNA。隨后，通過GO功能分析和KEGG通路富集分析建立lncRNA-miRNA-靶基因調(diào)控網(wǎng)絡。最后，確定顯著與伊馬替尼耐藥相關的關鍵miRNA以及它們的靶基因通路。結(jié)果顯示，在GSE63159數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)20個差異性轉(zhuǎn)錄的miRNA（7個顯著上調(diào)和13個顯著下調(diào)），而在GSE45901數(shù)據(jù)集則發(fā)現(xiàn)23個差異性轉(zhuǎn)錄的miRNA（8個顯著上調(diào)和15個顯著下調(diào)）。其中在lncRNA-miRNA-靶基因調(diào)控網(wǎng)絡中發(fā)現(xiàn)5個關鍵miRNA和109個靶基因。GO功能分析和KEGG通路富集分析進一步發(fā)現(xiàn)差異性轉(zhuǎn)錄miRNA的靶基因參與多個信號通路，例如粘附斑激酶和促性腺激素釋放激素信號通路。在這5個miRNA中，hsa-miR-28-5p 和 hsa-miR-125a-5p過度轉(zhuǎn)錄與GIST接受伊馬替尼治療的耐藥更加顯著相關。此外，hsa-miR-28-5p 和hsa-miR-125a-5p可能參與了GIST的疾病進展，它們或許可以作為GIST患者接受伊馬替尼治療的預后指標。

結(jié)直腸科

伍小軍 教授

彭健宏 博士

伊馬替尼治療GIST的耐藥一直是困擾整個GIST治療界的全球性難題。既往研究表明GIST原發(fā)性耐藥的產(chǎn)生與PDGFRA 18外顯子D842V突變有關，而繼發(fā)性耐藥則由c-KIT基因13、14和17外顯子在治療過程中發(fā)生繼發(fā)性突變導致的。然而單純的c-KIT基因突變尚未完全解釋伊馬替尼治療GIST耐藥的問題。更多的與伊馬替尼治療GIST耐藥的分子機制尚需要探索。

本研究是國內(nèi)學者從miRNA的角度利用生物信息的方法初步探索GIST接受伊馬替尼治療耐藥的分子機制。研究不僅發(fā)現(xiàn)了兩個與GIST耐藥顯著相關的miRNA，即hsa-miR-28-5p和 hsa-miR-125a-5p，同時給我們描繪了兩者的靶基因網(wǎng)絡。從基因網(wǎng)絡圖可以看出，伊馬替尼治療GIST的耐藥機制是一個復雜而多層面的生物學過程，涉及非編碼RNA的差異轉(zhuǎn)錄以及其對編碼基因的調(diào)控過程。我們可以從中看出單基因或者單個信號通路已經(jīng)無法出色闡明伊馬替尼治療GIST的耐藥問題。從這項研究延伸給我們的最大臨床提示是富集并檢測更多的有效分子標志物有利于我們更加明確判斷GIST耐藥的風險，基于該風險來可對高耐藥風險的GIST患者展開治療和研究：

1）對于這部分患者，是否需要初始接受或者繼續(xù)接受伊馬替尼的治療值得謹慎思考并有待進一步臨床研究確證；

2）即使接受或仍然接受伊馬替尼的治療，應該予以更加密切的隨訪檢查，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤進展，及時給予二線治療；

3）根據(jù)伊馬替尼耐藥相關的分子靶點研究逆轉(zhuǎn)其耐藥的藥物，予以同步治療。

總而言之，解決GIST耐藥問題依然是臨床和基礎研究任重道遠的工作。

7、間質(zhì)瘤患者伊馬替尼血藥濃度及單核苷酸多態(tài)性與副反應之間的聯(lián)系

Association of Imatinib Plasma Concentration and Single Nucleotide Polymorphisms with Adverse Drug Reactions in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors

Qiang Zhang, Jianghao Xu, Yi Qian, Liang Chen, Qingya Li, Kangjing Xu, Ming Chen, Luning Sun, Zhongyuan He, Xiaofeng Sun, Yongqing Wang, Hao Xu*, Zekuan Xu*

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

Mol Cancer Ther. 2018 Oct 3. pii: molcan. doi: 10.1158. [Epub ahead of print]

IF 5.3

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是消化道最常見的間葉性腫瘤。為探討甲磺酸伊馬替尼(IM)血藥濃度與藥物不良反應(ADR)的關系及遺傳多態(tài)性對服用伊馬替尼的GIST患者ADRs的影響，對129例連續(xù)接受IM治療的GIST患者進行了觀察。在入院時記錄臨床、病理和基因型信息，并以設計的時間收集血液樣本。采用LC-MS/MS法檢測血漿中Im的濃度，并采用問卷調(diào)查的方式對ADR進行評價。十三個基因的單核苷酸多態(tài)性分析可能與ADRs相關。129例接受IM治療的GIST患者的平均血漿谷濃度為1.45±0.79ug/ml，平均峰值濃度為2.63±1.07ug/ml，不良反應多為輕度。水腫、嘔吐、疲勞與IM濃度呈顯著正相關（P＜0.05）。600 mg／d治療組的IM濃度明顯高于其他劑量組（P＜0.05）。隨著IM濃度的增加，水腫、嘔吐和疲勞的發(fā)生率也隨之升高。IL13基因rs1800925和CXCL14基因rs7716492突變分別與白細胞減少和皮疹的發(fā)生有關(P<0.05)。這可能是預測IM不良反應的生物標志物。本研究結(jié)果對伊馬替尼在GIST患者中的應用具有指導意義。

簡評

南京醫(yī)科大學一附院

胃腸外科

徐皓 教授

SNP，即單核苷酸多態(tài)性，基因突變包括有單核苷酸的缺失、插入、重復與置換四種類型，SNP通常指的是單個堿基的置換，這是目前倍受關注的一類多態(tài)性，也是目前研究的熱點領域之一。本文首先闡述了129位間質(zhì)瘤病人血藥濃度與副作用之間的關系，隨著血藥濃度的升高，GIST患者發(fā)生水腫、嘔吐的風險越高；接著對于其中65位病人的血樣進行基因分析，得出IL13 rs1800925位點發(fā)生C > T突變的患者白細胞發(fā)生率顯著下降，CXCL14 rs7716492位點發(fā)生C > A突變的患者皮疹發(fā)生率顯著升高的結(jié)論。雖然總體樣本含量偏少，尤其是有關不良反應的病人數(shù)目較少，因此得出的結(jié)論仍有待于進一步擴大范圍繼續(xù)探索。隨著精準醫(yī)療的發(fā)展,制定精準高效的治療策略,在基于分子生物學研究進展的基礎上開展抗腫瘤藥物的“個體化”治療方案制訂,是抗腫瘤藥物治療迫切需要研究的內(nèi)容，加上目前關于間質(zhì)瘤的SNP研究開展尚少，相信若繼續(xù)擴大樣本含量，可以建立起間質(zhì)瘤相關的數(shù)據(jù)庫，為間質(zhì)瘤的研究打開一個全新的窗口。

8、瑞戈非尼治療晚期實體瘤的不良事件風險：基于隨機對照試驗的meta分析

Adverse events risk associated with regorafenib in the treatment of advanced solid tumors: meta-analysis of randomized controlled trials

Yin X, Yin Y, Shen C, et al.

Department of Gastrointestinal Surgery, West China Hospital, Sichuan University.

Onco Targets Ther. 2018;11:6405-6414.

IF:2.656

背景：瑞戈非尼是一種新型多激酶抑制劑（MKI），用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）、難治性胃腸道間質(zhì)瘤以及其他實體瘤惡性腫瘤。然而，與瑞戈非尼相關的不良事件（AEs）尚未被系統(tǒng)地研究。因此，我們進行了meta分析，以確定晚期實體瘤患者中與瑞格非尼治療相關的AEs。

方法：檢索2004年1月至2017年9月PubMed、MEDLINE、Embase以及ASCO年會數(shù)據(jù)庫收錄的文獻。僅納入評估瑞戈非尼在晚期實體腫瘤患者中的應用RCTs。根據(jù)納入研究的異質(zhì)性，使用隨機或固定效應模型計算發(fā)病率，相對風險（RR）和95％CI。

結(jié)果：共納入6項RCTs的2,065名患者，其中1,340名患者接受瑞格非尼治療，725名患者接受安慰劑治療。研究了16種全級別AEs和15種嚴重AEs與瑞格非尼的關系。結(jié)果顯示，手足皮膚反應（HFSR; 54％），腹瀉（33％），疲勞（32％），高血壓（31％），口腔粘膜炎（28％）和厭食（23％）是最常見的臨床AEs。最常見的嚴重（等級≥ 3）AEs為HFSR（16％），高血壓（13％），疲勞（6％），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（AST; 6％）和低磷血癥（6％） 。合并RR表明，瑞格非尼的使用與AEs風險正相關。基于先前MKI治療的亞組分析顯示，此前的MKI治療與所有級別厭食癥的發(fā)生率增加相關（P = 0.03），并且嚴重AST升高的發(fā)生率降低（P = 0.04）。然而，基于腫瘤類型的亞組分析顯示，在比較CRC或非CRC患者中所有級別和嚴重AEs的RR時，未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

結(jié)論：本研究系統(tǒng)地研究了瑞戈非尼相關的AEs。了解這些AEs對于最大限度地減少與治療相關的毒性和改善患者預后至關重要。

簡評

四川大學華西醫(yī)院

胃腸外科

張波 教授

瑞戈非尼自2012年9月起陸續(xù)被FDA獲批準用于結(jié)直腸癌（mCRC），晚期GIST，以及接受過索拉非尼停止響應的HCC患者,已廣泛應用于臨床，并于2017年3月起瑞戈非尼被CFDA批準在中國上市，陸續(xù)批準其用于治療mCRC，GIST及接受過索拉非尼治療的HCC患者。作為一種新型TKI藥物，掌握并處理好它的不良反應，對于臨床醫(yī)生來說極為重要，因此本團隊進行了這項研究。研究納入自2004年1月至2017年9月之間所發(fā)表的RCTs，系統(tǒng)的分析了瑞戈非尼相關AEs，顯示瑞戈非尼治療過程中最常見的AEs主要集中在HFSR、腹瀉（33％），疲勞（32％），高血壓（31％），口腔粘膜炎（28％）和厭食（23％）。總體而言, 瑞戈非尼具有良好的耐受性和可控的AEs。對于接受瑞戈非尼治療的患者,在開始治療前要進行相關項目的身體檢查,治療過程中醫(yī)生要能識別早期反應,做出有效處理,密切關注患者身體反應情況，定期評估，醫(yī)患之間應保持頻繁及有效的醫(yī)患溝通,以最大限度地減少藥物所致風險。

本研究的以下缺點也值得注意：

1）本研究為基于研究水平的數(shù)據(jù)(aggregate data)的meta分析，而非個體病例數(shù)據(jù)( individual patient data,IPD)Meta分析，未獲得每個受試者數(shù)據(jù)。

2）納入研究的Common Terminology Criteria Adverse Events（CTCAE）版本存在差異，也是潛在的異質(zhì)性來源。

9、中國胃腸間質(zhì)瘤患者的臨床病理特征及預后因素

Clinicopathological characteristics and prognostic factors of gastrointestinal stromal tumors in Chinese patients

Yang ML, Wang JC, Zou WB, Yao DK.

Department of Internal Medicine, Changzheng Hospital, Second Military Medical University

Department of Gastroenterology, Changhai Hospital, Second Military Medical University

Oncol Lett. 2018 Oct;16(4):4905-4914. doi: 10.3892. Epub 2018 Aug 17.PMID:30250556

IF:1.664

胃腸間質(zhì)瘤是最常見的胃腸間葉源性腫瘤，生物學表現(xiàn)各異。本研究的目的是探討中國胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理特征及預后因素?；仡櫫?011年1月至2014年12月在上海、長征兩家醫(yī)院病理數(shù)據(jù)庫和病例資料中檢索到的182例GIST病例?；仡櫫诉@些患者的臨床癥狀、病史、治療、病理特點和隨訪資料，并進行了單因素和多因素的生存分析。其中73.1%位于胃內(nèi)，最常見的三種癥狀包括腹痛（30.2%）、消化不良（23.1%）和胃腸出血（21.4%）。單因素分析提示腫瘤直徑大（P <0.001），核分裂象高（P <0.001），腫瘤局部浸潤/轉(zhuǎn)移（P <0.001），SMA表達陰性（P = 0.009）和姑息性切除（P <0.001）的患者OS較差；非胃來源GIST（P <0.001），腫瘤直徑大（P <0.001），核分裂像高（P = 0.004），腫瘤局部浸潤/轉(zhuǎn)移（P <0.001）和姑息性切除（P <0.001）與RFS負相關。多因素分析提示核分裂象[風險比（HR = 3.761，P = 0.015）]和腫瘤局部浸潤/轉(zhuǎn)移（HR = 3.916，P = 0.010）是OS的獨立危險因素，而非胃來源GIST（HR = 4.740，P = 0.002）和腫瘤局部浸潤/轉(zhuǎn)移（HR = 4.009，P = 0.004）是RFS的獨立危險因素。本研究提供了中國人群中GIST患者臨床病理特征和流行病學的資料。非胃來源、高核分裂像和治療前腫瘤轉(zhuǎn)移或局部浸潤被確定為預后不良的預測因素。

簡評

浙江省腫瘤醫(yī)院

結(jié)直腸腫瘤外科

朱玉萍 教授

這是一篇回顧性研究，分析了長海長征醫(yī)院4年間診治的128例胃腸間質(zhì)瘤患者的臨床病理特征及預后因素，最主要的結(jié)果是非胃來源、高核分裂像及侵襲性生物學行為（治療前腫瘤轉(zhuǎn)移或者局部浸潤）是預后不良的預測因素。

文章整體的框架和套路中規(guī)中矩，作為回顧性分析，得出結(jié)論與現(xiàn)有評估胃腸間質(zhì)瘤危險度的相關因素如腫瘤大小、核分裂像、部位、腫瘤是否破裂等基本一致，在外科手術方面，腔鏡手術安全性與開放手術接近，由于并非多中心大樣本研究，結(jié)果會存在一定的偏倚，但文章給我們的最大提示是腫瘤部位、核分裂像在胃腸間質(zhì)瘤的危險度評估中是占據(jù)了非常重要的地位。文章在免疫組化中發(fā)現(xiàn)SMA的表達與預后相關，根據(jù)以往發(fā)表的文獻來看，SMA的表達在某些特定的GIST人群中存在與預后的相關性。同時作者也提出了侵襲性生物學行為這一概念，定義為治療前存在腫瘤轉(zhuǎn)移或者局部浸潤，指的是術中存在腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移或者侵犯周邊臟器，相當于轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤的概念，在臨床實踐中此類病人的預后確實不佳。另外從研究的結(jié)果看，腫瘤部位、核分裂像、腫瘤大小等在臨床治療中是無法改變的，但對于具有侵襲性生物學行為、姑息性手術的患者，現(xiàn)有CT、PET-CT、MRI、穿刺技術、基因檢測等術前診斷的前提下，給予精準的術前輔助治療，能降低術中腫瘤破裂及提高完整切除的概率，能更好的降低患者復發(fā)的風險。

10、位于后縱膈的巨大的胃間質(zhì)腫瘤：病例報告及文獻回顧

Giant gastric stromal tumor mimicking as a posterior mediastinal mass

Yin X, Shen C, Yin Y, et al.

Department of Gastrointestinal Surgery, West China Hospital, Sichuan University. Medicine (Baltimore). 2018;97(41):e12816.

IF: 2.028

理由：胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。進入縱隔胃腸道間質(zhì)瘤罕見，主要發(fā)生于食道。

患者：一位68歲的吞咽困難患者，診斷提示巨大的后縱膈腫塊。

診斷：CT引導下穿刺活檢提示腫塊為GIST。

干預措施：完全切除腫瘤、食管下部以及胃底。

預后：隨訪48個月后，患者存活，無任何腫瘤復發(fā)的證據(jù)。

經(jīng)驗教訓：本例著重于GISTs在后縱隔腫塊中的鑒別診斷。

食管胃結(jié)合部的GIST很少向胸腔及縱膈內(nèi)生長，本例表現(xiàn)極為特殊，以巨大后縱膈腫塊收入胸外科后，通過CT引導下穿刺活檢，才最終確診。該例報告主要是給大家展示這一少見的生長方式，在日常工作中,對于胃腸道外的腫塊需拓寬診斷思路, 必要時需穿刺活檢以明確診斷。本例患者病檢提示GIST，但是患者因為經(jīng)濟原因，無法承受術前藥物治療，因此直接進行手術切除，手術切除范圍包括腫瘤、食管下部和部分胃底。

11、一個四個月大小的男孩罹患結(jié)腸系膜來源胃腸間質(zhì)瘤

A 4-month-old boy with gastrointestinal stromal tumor of mesocolon

Jing X M.D, Meng X M.D, Ph.D, Gao Y M.D, Ph.D, Yu J M.D, Ph.D, Liu B M.D, Ph.D.

Department of Oncology, Shandong Cancer Hospital Affiliated to Shandong University, Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan, Shandong Province, China

Cancer Biol Ther. 2018 Sep 25:1-7. doi: 10.1080. 1504719.

IF: 3.373

胃腸間質(zhì)瘤在兒童患者發(fā)生非常罕見，其臨床病理學特征、基因突變情況和成人患者相距甚遠。兒童GIST患者通常缺乏C-KIT和PDGFRA的基因突變。至今，醫(yī)學界仍然沒有為兒童特別是嬰兒GIST的診治制定出臨床診治指南。 因此，我們報告了一例4個月大小的嬰兒罹患結(jié)腸系膜起源的GIST，同樣也沒有KIT/PDGFRA的突變。在此基礎上我們也回顧了兒童GIST的臨床、生物學和基因方面的特點，并進一步重新思考一些可能影響臨床診療的相關問題。

簡評

浙江大學醫(yī)院附屬

邵逸夫醫(yī)院

錢浩然 教授

上述文章是一篇個案報告。首先借花獻佛，把作者參考的一些數(shù)據(jù)列出和大家分享。第一：年輕人罹患GIST的概率很低，根據(jù)文獻，低于20歲GIST的患者僅占所有GIST患者的0.4%，低于14歲的GIST患者年發(fā)病率為0.02/百萬。第二：和成人GIST不同，兒童GIST發(fā)生有性別傾向，女性患者占70%。第三：兒童GIST在光鏡下的形態(tài)以上皮樣最為常見，而非梭形。第四，超過85%的兒童GIST基因沒有KIT和PDGFRA突變，比例和成人正好相反。

回到文章本身。文中描述了一個4個月的嬰兒GIST患者的診療經(jīng)過，4個月的治療，手術、一代和二代基因測序、伊馬替尼的治療，直至4個月后患兒死亡。粗讀后發(fā)現(xiàn)疑問很多，其一腫瘤發(fā)生部位非常見的胃而是結(jié)腸系膜；其二是個男孩，而非常見的女孩；其三SDHB免疫組化陰性但沒有明顯腫大淋巴結(jié)且預后很差，這個和常見的SDHB缺陷的GIST有所不同；其四，在不知道具體測了那些基因的情況下，告知有CCND2和PTCH1突變。帶著這些疑問，我把目光再拉回到原點，這個患兒GIST的診斷僅僅是CD117陽性，而DOG-1是陰性的，KIT和PDGFRA基因也是陰性。所以我必須要畢恭畢敬的向作者提出自己的疑惑：會不會根本就不是GIST呢？

最后，我個人向不幸的患兒和他的父母表示我最為真誠的敬意！

12、個案報道：胃GIST合并腹腔和腹膜后脂肪肉瘤

Coexistence of gastric gastrointestinal stromal tumor, intro-abdominal and retroperitoneal liposarcomas –a case report

Yong Zhou, Xu-Dong Wu, Quan Shi, Chuan-hai Xu, Jing Jia

江蘇鹽城市第一人民醫(yī)院

BMC Cancer 2018, 18:968.

IF: 3.288

背景：胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、腹內(nèi)和腹膜后腫瘤是不同細胞來源的不同腫瘤，其共存相對少見。

病例介紹：男性患者，主訴飽脹感兩月，上消化道（GI）內(nèi)鏡顯示胃體大彎側(cè)腫瘤突入胃腔。CT顯示胃、腹腔和腹膜后多發(fā)腫塊并存。行胃腫瘤楔形切除術，腹腔內(nèi)及腹膜后腫瘤切除術。術后組織學檢查提示胃GIST、腹內(nèi)和腹膜后粘液樣脂肪肉瘤。

結(jié)論：雖然GIST和脂肪肉瘤均為間葉源性腫瘤，但同時發(fā)生胃GIST、腹內(nèi)和腹膜后脂肪肉瘤是文獻中首次報道。

百家爭鳴

1、長非編碼RNA HOTAIR在高危GIST中表達上調(diào)且可調(diào)節(jié)某些基因的DNA甲基化譜

Long noncoding RNA HOTAIR is upregulated in an aggressive subgroup of gastrointestinal stromal tumors (GIST) and mediates the establishment of gene-specific DNA methylation patterns.

Bure I, Geer S, Knopf J, et al.

Diagnostic Molecular Pathology, Institute of Pathology, Friedrich Alexander University, Erlangen, Germany.

Genes Chromosomes Cancer. 2018 Nov;57(11):584-597. doi: 10.1002

IF:3.362

作者在67例GIST組織中發(fā)現(xiàn)，長非編碼RNA HOTAIR表達水平與復發(fā)風險、核分裂像及腫瘤大小呈顯著正相關，并在體外細胞中證實GIST細胞中內(nèi)源性HOTAIR比較也較高?；诖?，作者下調(diào)了兩株GIST細胞中HOTAIR表達，芯片檢測發(fā)現(xiàn)，細胞中HOTAIR表達下調(diào)會引起眾多基因的轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生改變，為了探討基因轉(zhuǎn)錄水平改變的可能機制，作者又進行了兩株細胞的全基因組甲基化譜分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HOTAIR表達下調(diào)會誘導部分CpG位點的高甲基化，同時也會誘導部分CpG位點的低甲基化，具有雙重調(diào)節(jié)作用。綜合兩株細胞中的結(jié)果，共有13個基因的甲基化模式發(fā)生明顯改變，作者又對其中改變最明顯的兩個基因DPP4（高甲基化）和RASSF1（低甲基化）進行了驗證。

從目前眾多的該類文章說明，曾經(jīng)被認為是“垃圾”序列的非編碼RNA得到了重視，既然存在，就有存在的道理。單看該文章發(fā)表雜志的影響因子（3.362）貌似只比剛點評完的文章發(fā)表雜志影響因子（2.656）高一點點，但該文章所提供的信息確要豐富很多。該文章結(jié)果提示，HOTAIR表達會影響GIST的DNA甲基化譜，為表觀遺傳類藥物治療提供一定線索。但基于研究結(jié)果，發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的非編碼RNA也是一把“雙刃劍”，我們尚需判斷好眾多靶分子的整體甲基化偏向，方可估量甲基化類藥物的可用性，畢竟大部分針對甲基化的藥物是非特異性的。

2、靶向FGF信號通路使伊馬替尼在體內(nèi)體外對胃腸間質(zhì)瘤重獲敏感性

Targeting of FGF-Signaling Re-Sensitizes Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) to Imatinib In Vitro and In Vivo

Sergei Boichuk , Aigul Galembikova, Pavel Kopnin, et al.

Department of Pathology, Kazan State Medical University, Russia

Molecules 2018, 23, 2643

IF: 3.098

研究在細胞系與小鼠模型中探索成纖維細胞生長因子及其受體（FGF/FGFR）通路活化在耐藥GIST中的意義，并評估抗FGFR1-3的特異性抑制劑BGJ398與伊馬替尼聯(lián)合應用在繼發(fā)耐藥GIST中的作用。在耐藥小鼠模型中，伊馬替尼單藥、BGJ398單藥均僅顯示出輕度的抑瘤作用，但在伊馬替尼與BGJ398聯(lián)合給藥組中，小鼠模型的GIST腫瘤退縮了90%，并出現(xiàn)了組織病理學的有效改變，同時，通過Ki67染色，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療顯著降低的腫瘤細胞的增殖活性。研究認為FGFR通路的抑制可能克服胃腸間質(zhì)瘤伊馬替尼的繼發(fā)耐藥。

FGF/FGFR通路在多種實體瘤中證實了其參與腫瘤細胞的活化與增殖，同時FGFR抑制劑對FGFR基因融合的實體瘤顯示出了高效的治療作用。在GIST領域中，Kit基因的繼發(fā)突變被認為是伊馬替尼繼發(fā)耐藥的主要機制，同時仍有近半數(shù)患者在耐藥發(fā)生時并未檢測到Kit基因的繼發(fā)突變，從本研究結(jié)果看，F(xiàn)GF/FGFR通路的活化可能是除Kit基因繼發(fā)突變之外的其它耐藥機制之一，這種驅(qū)動基因被抑制后，下游或旁路信號通路被激活是很多種實體瘤耐藥的主要機制。多個信號通路的聯(lián)合抑制一直是學術界針對耐藥GIST治療的主要策略，包括伊馬替尼聯(lián)合PI3K抑制劑、聯(lián)合HSP90等在既往臨床研究中均有開展，但面臨的主要問題有兩個：（1）聯(lián)合治療必然增加治療的毒性，（2）下游或旁路通路被抑制后，往往僅能獲得短暫的腫瘤抑制，而后會再次發(fā)生其他通路的激活導致腫瘤再次增長。上述兩個問題也是這種治療策略被困擾的主要難題，因此，這種問題在FGF/FGFR通路被抑制后很可能會同樣面對。想起了令人頭痛的“小強”，無論在它們出沒的各種路口撒藥圍追堵截，也只能除去少數(shù)，而留下那些越來越狡猾的小強總能找到其他方法存活并繼續(xù)瘋狂繁殖！怎么辦？估計控制它們的辦法只有勸小強們施行計劃生育這項基本“螂”策了！

3、胃及食管上皮下病變在對比增強超聲內(nèi)鏡下的臨床特征分析：一項回顧性研究

Characterization of subepithelial lesions of the stomach and esophagus by contrast-enhanced EUS: A retrospective study.

Pesenti C, Bories E, Caillol F, Ratone JP, Godat S, Monges G, Poizat F, Raoul JL, Ries P, Giovannini M.

1 Endoscopic Unit; 2 Pathology Unit; 3 Oncology Unit, Paoli Calmettes Institute, Marseille, France.

Endosc Ultrasound. 2018 Sep 26. doi: 10.4103. [Epub ahead of print]

IF: 3.323（2017）

背景及目的：上消化道上皮下病變（SELs）少見，并且難以準確描述它們。近年來，對于胰腺腫物和淋巴結(jié)受累病灶除了超聲內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡引導下穿刺技術，對比增強超聲內(nèi)鏡（CE-EUS）和彈性成像技術也被報道可以成功作為補充檢查手段。本項回顧性研究旨在評估CE-EUS是否可以鑒別SEL與惡性病變，筆者介紹了應用SonoVue?造影劑提高診斷準確度的回顧性經(jīng)驗體會。

病人與方法：選取2001年5月至2014年9月的14例接受了SonoVue?CE-EUS檢查的胃或食管SEL患者（5例男性，9例女性；中位年齡64歲，范圍31-80歲）。包含了3例食管病變和11例胃部病變。平均腫瘤直徑為30mm（范圍11-50mm）?；颊呔驮\疾病的原因包括：貧血（5例），吞咽困難（1例），腹痛（4例），GIST術后隨訪階段發(fā)現(xiàn)（1例），以及3例在胃鏡中意外發(fā)現(xiàn)（3例）。在內(nèi)鏡圖像中，10例表現(xiàn)為低回聲且位于第四層（固有肌層），4例位于第二層或第三層（粘膜層和粘膜下層）。對比增強在早期(幾秒鐘后)和晚期(>30秒)分別進行評估。最終病理診斷來自于超聲內(nèi)鏡穿刺活檢（9例應用19號空針穿刺，1例來自22號空針穿刺），切除標本（3例），或者內(nèi)鏡下深部組織活檢（1例）。病理檢查包括了鑒別免疫組化檢查（包括C-kit基因檢測、CD-117、CD-34、desmin、DOG-1、α-smooth actin、caldesmon、PS-100免疫組化和Ki-67抗體分析)。

結(jié)果：最終診斷包括平滑肌瘤（4例）、GIST（5例）、神經(jīng)鞘瘤（1例）、Helvig炎性腫瘤（1例）、異位胰腺（2例）和纖維瘤（1例）。無并發(fā)癥發(fā)生。所有5例GIST病灶在早期和晚期成像中均增化，而其余8例病灶均未顯示任何強化。只有1例平滑肌瘤呈不均勻強化。

不足：本研究為單中心回顧性研究，并且病例較少。

結(jié)論：對于胃和食管的SEL，SonoVue?造影可以作為內(nèi)鏡成像技術鑒別GIST（早期和清晰強化）和其他SEL（極少或不強化，如平滑肌瘤、異位胰腺等）的補充檢查手段。這些結(jié)果與之前報道的類似小樣本研究結(jié)果一致，但未來需要更多大樣本的研究來進一步證實這些發(fā)現(xiàn)。

簡評

北京大學人民醫(yī)院

胃腸外科

高志冬 副教授

看到這篇文章，眼前一亮，我們中心也在設計開展相關的研究。這是一篇關于超聲內(nèi)鏡技術用于診斷SEL腫瘤的影像學研究，盡管只有14例胃和食管SEL病人，以往類似的研究也有報道，文章很簡短，數(shù)據(jù)結(jié)果也不特別復雜，但所有病人都有完善的臨床特征、影像數(shù)據(jù)和病理結(jié)果也是難能可貴吧。所以即使是小樣本的研究，只要資料保存齊全完整、文章撰寫認真以及運氣不錯的話，也可以發(fā)在3分以上的SCI期刊上。

SEL中胃腸間質(zhì)瘤占有一定比率，由于此類腫瘤有轉(zhuǎn)移的惡性潛能，因此如何進行準確鑒別非常重要。超聲內(nèi)鏡技術是最常用的檢查SEL的手段之一，但即使經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)生EUS的診斷準確率也在43%-82%之間，我們中心也常常遇到初診GIST的患者，即使做了超聲內(nèi)鏡和CT檢查，有相當一部分患者術后病理為其他類型良性腫瘤，其中最常見的是平滑肌瘤和神經(jīng)纖維瘤等，所以筆者單位目前正在設計開展相關提高SEL術前診斷準確率的大樣本前瞻性研究其中就包括了CE-EUS的內(nèi)容，如果兄弟醫(yī)院有愿意與我們合作研究的，請私聊，萬分歡迎。

造影增強超聲技術通過靜脈彈丸式推注造影劑，利用人體組織明顯不同的回聲特性和顯著的聲阻抗差異，使病灶與周圍組織形成對比從而成像的技術。CE-EUS則將這一技術拓展到了超聲內(nèi)鏡領域。CE-EUS與超聲彈性成像技術一樣，可以更好的判斷病灶性質(zhì)，并且可以更好地引導EUS-FNA的實施，提高穿刺成功率，對于無法穿刺的病灶可以對診斷進一步補充。2001年Becker等首次CE-EUS技術鑒別診斷慢性胰腺炎和胰腺癌，近年來已成熟應用于胰腺疾病的診斷，其敏感度和特異度超過90%。關于這一技術應用于GIST診斷的報道不多。2011年，日本學者Sakamoto等前瞻性研究首次報道了2007至2009年58例接受CE-EUS檢查并且有病理結(jié)果的胃十二指腸SEL患者，其中GIST患者35例，29例最終做了手術切除。根據(jù)腫瘤內(nèi)部不規(guī)則的血管形態(tài)特點，CE-EUS診斷GIST的敏感度、特異度和準確率可以達100%、63%和83%，而對于診斷高危GIST的敏感度更是達到了100%。隨后2012年德國學者Kannengiesser等回顧性分析了2010至2012年的17例經(jīng)CE-EUS檢查并且有病理結(jié)果的胃和食管SEL患者，其中8例為GIST患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高強化的病變均為GIST，而不強化或低強化的為其他病灶。本文來自法國學者的文章進一步印證肯定了上述研究CE-EUS對于鑒別GIST的意義。

4、未被充分利用的胃腸道間質(zhì)瘤外顯子突變分析

Underuse of exon mutational analysis for gastro-intestinal stromal tumors

Bartholomew AJ, Dohnalek H, Prins PA, et al.

Georgetown University School of Medicine, Washington, District of Columbia.

J Surg Res. 2018 Nov;231:43-48. doi: 10.1016.

IF: 2.051

背景：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為已切除高復發(fā)風險和晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的指南推薦治療。外顯子突變分析（EMA）用于告知治療前對TKI的反應，并可預測總體預后。盡管有這些好處，但EMA仍未得到充分利用，其對TKI治療決策的影響仍未得到探索。

材料和方法：從2006年至2017年接受GIST治療的104名患者建立了一個回顧性隊列。國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南表明，所有接受TKI治療的患者都應考慮EMA，以確定可能或不太可能對治療有反應的基因類型。我們首先跟蹤指南推薦EMA的使用以及隨后對治療決策的影響。然后對胃腸道腫瘤內(nèi)科醫(yī)生進行問卷調(diào)查以評估EMA作用。

結(jié)果：在104名GIST患者中，54名（52％）接受了TKI治療。其中，只有22人（41％）獲得了EMA。通過EMA告知，治療決策包括59％繼續(xù)接受原始TKI治療，32％轉(zhuǎn)為替代TKI，9％停止或未接受TKI治療。雖然92％的醫(yī)生表示EMA是一種有價值的工具，但只有62％的醫(yī)生表示他們“經(jīng)常”或“總是”使用它來告知治療決策。

結(jié)論：接受TKI治療的GIST患者中，只有不到一半的患者在綜合癌癥中心接受了EMA。盡管比例很低，但在進行此項檢測時，EMA指導了41％患者的治療決策。醫(yī)師調(diào)查回復表明，針對醫(yī)生的教育干預和電子病歷提醒可以提高EMA的使用率。

胃腸間質(zhì)瘤之所以成為靶向治療的標桿，最重要的原因便是發(fā)病機理明確—KIT/PDGFRA突變，針對這些突變的相關TKI藥物治療效果確切。因此KIT/PDGFRA突變的外顯子分析就顯得非常重要，不同的突變類型不僅能指導選擇藥物還能預測藥物反應和提示預后，在臨床決策中作用明顯。在國內(nèi)，GIST基因檢測越來越普遍，給臨床帶來了很多的獲益，然而，據(jù)筆者統(tǒng)計CN-GIST研究小組國內(nèi)大的醫(yī)療中心的基因檢測率仍然較低，大約58-60%的檢測率。而這篇文章揭示，即便是頭號醫(yī)療強國美國，盡管超過90%的醫(yī)生認為基因檢測非常重要，臨床上也僅41%的患者接受了外顯子分析，這其中也僅有62%的醫(yī)生時常根據(jù)基因類型來選擇治療策略。當然，這也是一個小樣本的調(diào)查，并不能代表美國的整體現(xiàn)狀。在臨床實踐過程中，也不是完全依靠外顯子分析進行選擇藥物治療，還需要綜合病史、病理結(jié)果、治療經(jīng)過和藥物反應等等一系列的臨床情況，綜合判斷后進行決策。

5、腫瘤數(shù)字化掩蔽可精確患者分類：基于Ki-67評分的胃腸間質(zhì)瘤研究

Tumor Digital Masking Allows Precise Patient Triaging: A Study Based on Ki-67 Scoring in Gastro-intestinal Stromal Tumors

Lewitowicz P, Matykiewicz J, Chrapek M et al.

Department of Pathology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Jan Kochanowski University in Kielce, Kielce, Poland

Scanning. 2018 Sep 2;2018:7807416. doi: 10.1155/2018/7807416

IF: 0.994

背景：技術進步不斷提供尖端工具，以加強診斷能力。胃腸間質(zhì)瘤屬于間充質(zhì)腫瘤家族，其中患者分類仍然基于傳統(tǒng)標準，例如有絲分裂計數(shù)，腫瘤大小和腫瘤位置。人眼的局限性和有絲分裂圖形計數(shù)區(qū)域選擇的隨機性迫使我們尋求更客觀的解決方案，如數(shù)字圖像分析。目前，增殖活性的標記正在成為許多癌癥中的常規(guī)任務。本研究的目的是將傳統(tǒng)的基于有絲分裂比的預測方法與細胞周期依賴性蛋白的數(shù)字圖像分析進行比較。

方法：招募了57個符合條件的病例。執(zhí)行先前進行的全組織切片免疫組織化學測定的數(shù)字分析。數(shù)字標簽同樣涵蓋了熱點和非熱點。

結(jié)果：我們注意到增殖活動的顯著多樣性，結(jié)果表明6.5％的Ki-67（在熱點中計算）是低等級GIST的最佳截止值。 ROC分析（AUC = 0.913; 95％CI：0.828-0.997，p <0.00001）和優(yōu)勢比（OR = 40.0,95％CI：6.7-237.3，p <0.0001）指出Ki-67 16％ 為非常高級（5-6組）界值。在腫瘤數(shù)字地圖的幫助下，我們揭示了錯誤選擇分析領域可能導致的錯誤。我們證實Ki-67評分與可用作額外生物標志物的細胞內(nèi)代謝水平一致。

結(jié)論：腫瘤數(shù)字掩蔽是可重復和客觀標記，是非常有前景的解決方案。核形狀，輪廓，大小等的軟件調(diào)整有助于省略其他Ki-67陽性細胞，尤其是小淋巴細胞。我們的結(jié)果表明Ki-67是GIST的良好生物標志物，但同時，我們注意到使用的數(shù)字方法存在顯著差異，這可能導致明確的結(jié)果。

眾所周知，核分裂數(shù)幾乎是胃腸間質(zhì)瘤復發(fā)風險預測最重要的指標。然而，這么一個重要的指標，實際在臨床實踐中，同一位患者在不同的醫(yī)院不同的醫(yī)生，數(shù)值可能會有差別，甚至有時候差別較大，這是因為核分裂數(shù)受很多客觀因素（eg:目鏡不同）和主管因素影響（eg:如何增值最活躍的區(qū)域，定義核分裂），因此造成了結(jié)果可重復性稍差。業(yè)內(nèi)一直期待有個客觀、穩(wěn)定的方案去判斷腫瘤細胞的增殖活性。該項研究中，作者使用Ki-67 作為標記物，尋找出了6.5%作為辨別高和低增值活性的界值，而16% 作為非常高增值活性的界值。Ki-67作為腫瘤細胞增殖指標由來已久，在胃腸間質(zhì)瘤領域，國內(nèi)的曹暉教授團隊和筆者都曾對該問題進行了探討，不謀而合的是，都將Ki-67 界值6-8%作為高危和極高危患者的分界線。盡管Ki-67具體如何使用，如何選擇恰當?shù)慕缰?，仍需要更多的探討，但是這些探索性研究為我們提供了另外一種客觀、可重復的方法，或許對臨床有一定的幫助。

6、一項與胃間質(zhì)瘤（GIST）復發(fā)或轉(zhuǎn)移相關的預后因素的隊列研究

A cohort study of prognostic factors associated with recurrence or metastasis of gastrointestinal stromal tumor (GIST) of stomach

Supsamutchai C, Wilasrusmee C, Hiranyatheb P, et al.

Department of Surgery, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand

Ann Med Surg (Lond). 2018 Aug 18;35:1-5. doi: 10.1016. 08.010. eCollection 2018 Nov

IF: 0.63

目的：間質(zhì)瘤（GIST）是最常見的胃腸道間質(zhì)腫瘤。復發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要危險因素是核分裂象和腫瘤大小。本研究探討胃原發(fā)性GIST的復發(fā)和轉(zhuǎn)移相關的風險因素。主要目的是評估復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險因素，次要目的是分析根治性切除后復發(fā)和轉(zhuǎn)移患者的生存率。

方法：對2006年1月至2016年12月期間進行根治性胃GIST切除術的患者進行了回顧性分析。以免疫組化CD34，DOG1或KIT(CD117)陽性為診斷標準。分析了復發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險因素。

結(jié)果：本研究中包含68例接受根治性切除并被確診為胃GIST的患者。20例（29.41％）出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移。中位隨訪時間為31.95個月。最常見的手術方式是部分胃切除術。大小為0-5cm、5-10cm和>10cm的腫瘤，核分裂象≤6 HPF或核分裂象>6 HPF時復發(fā)或轉(zhuǎn)移的風險存在統(tǒng)計學差異（P=0.036）。當腫瘤大小為6-10cm時，核分裂象≤6HPF的患者比核分裂象>6HPF的患者的生存時間更長（P=0.0147）。

結(jié)論：決定胃GIST復發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險因素是高核分裂象。腹痛患者可被懷疑患有晚期疾病。手術方式和腫瘤大小與胃GIST復發(fā)或轉(zhuǎn)移無關。

簡評

天津腫瘤醫(yī)院

病理科

孫燕 教授

目前，我們?nèi)耘f推薦大家依據(jù)改良的NIH危險度評估標準，通過分析原發(fā)手術切除標本的腫瘤大小、核分裂象、腫瘤部位及腫瘤是否破裂，對GIST的危險度進行評估。

7、胃腸道間質(zhì)瘤骨轉(zhuǎn)移的細胞學研究

Cytological Findings of Gastrointestinal Stromal Tumor-Derived Bone Metastasis

Kanda H, Furuta N, Takazawa Y, et al.

Department of Pathology, the Cancer Institute of the Japanese Foundation for Cancer Research (JFCR), Tokyo, Japan.

Acta Cytol. 2018 Sep 25:1-6. doi: 10.1159/000492709.

IF: 1.562

目的：骨腫瘤的診斷方法應該快速并且微創(chuàng)。因此，在骨腫瘤的診斷中，細胞學檢查比組織學檢查更有用。本研究為了明確細胞形態(tài)學表現(xiàn)是否可用于胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）骨轉(zhuǎn)移的診斷，對以前的病例進行了回顧性研究。

方法：回顧性分析了2001年至2017年在“癌研有明醫(yī)院”獲得的4例GIST骨轉(zhuǎn)移患者的7個病灶的細胞學標本。

結(jié)果：所有病例在進行細胞學和組織學檢查之前，臨床都懷疑GIST骨轉(zhuǎn)移，因為患者都有其他部位的轉(zhuǎn)移性病變，并且在影像學檢查中均發(fā)現(xiàn)特征性的溶骨性改變。雖然觀察到多種形狀的細胞，但在所有細胞學樣本中均可觀察到梭形細胞增殖。細胞多形性不明顯。觀察到了特征性的細胞核。所有病例均可診斷為GIST骨轉(zhuǎn)移。

結(jié)論：細胞學檢查可用于診斷GIST骨轉(zhuǎn)移。

GIST骨轉(zhuǎn)移較為少見。GIST骨轉(zhuǎn)移為溶骨性病變，最常見于脊柱和骨盆。在該文的病例中，所有病例在細胞學和組織學檢查之前臨床均懷疑GIST骨轉(zhuǎn)移。雖然GIST骨轉(zhuǎn)移的細胞具有多種形態(tài)，但其細胞核的形態(tài)是基本一致的，并且轉(zhuǎn)移性的GIST細胞傾向于彼此分離。最終，依據(jù)免疫組化結(jié)果可以確診GIST骨轉(zhuǎn)移。因此，該文提示，細胞學檢查結(jié)合免疫組化可以明確診斷GIST骨轉(zhuǎn)移；同時，臨床信息對GIST骨轉(zhuǎn)移的診斷也十分重要。

8、一項通過藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體芯片篩選與胃腸道間質(zhì)瘤患者伊馬替尼療效相關體系特征的探索性實驗

An exploratory study by DMET array identifies a germline signature associated with imatinib response in gastrointestinal stromal tumor.

Ravegnini G, Urbini M, Simeon V, Genovese C, Astolfi A, Nannini M, Gatto L, Saponara M, Ianni M, Indio V, Brandi G, Trino S, Hrelia P, Biasco G, Angelini S, Pantaleo MA

Department of Specialized, Experimental and Diagnostic Medicine, Sant’Orsola-Malpighi Hospital, University of Bologna, Bologna, Italy

Pharmacogenomics J. 2018 Sep 20. doi: 10.1038/s41397-018-0050-4. [Epub ahead of print]

IF：2.302

伊馬替尼是胃腸道轉(zhuǎn)移性/不可切除間質(zhì)瘤的標準治療方法。盡管IM給GIST患者帶來極佳的療效，多數(shù)患者確實都會發(fā)生疾病進展。本研究旨在理解種系DNA多態(tài)性在描述IM臨床反應和毒性方面的作用。特別地，用DMET芯片一組患者的231個ADME過程中的1936個突變，并在49例GIST患者中進行驗證。共發(fā)現(xiàn)6個SNP-ABCB4 rs1202283, ABCC2 rs2273697, ABCG1 rs1541290, CYP11B1 rs7003319, CYP7B1 rs6987861和NQO1 rs10517與伊馬替尼療效顯著相關。多因素分析明確了其中三個SNP- ABCB4 rs1202283, ABCC2rs2273697和NQO1 rs10517與療效顯著相關，并納入基因預測模型。我們確認這些SNP可以根據(jù)IM治療的進展風險進行分層。綜上，我們根據(jù)GIST患者的基因型識別了一種IM治療療效的種系特征，這些特征可以將GIST患者按照疾病進展的低風險和高風險進行分類。

作為人類基因組計劃中的重要內(nèi)容，SNP的研究在高危群體的發(fā)現(xiàn)、疾病基因鑒定、藥物設計和測試等方面具有一定的潛力。本文通過34例晚期GIST患者的DMET芯片分析，得到與生存和藥物毒性相關的SNP，并在49個患者中進行驗證。文中的數(shù)據(jù)處理規(guī)范和模型建立科學，整個數(shù)據(jù)挖掘過程需要較強的生物信息學分析能力，值得我們學習。就結(jié)果而言，作者建立了GIST患者臨床進展的模型，為臨床進行患者管理提供新的思考。但是由于測序數(shù)據(jù)僅來源于34例患者，整個預測體系是否能在大樣本中得到驗證尚未可知，故基于本研究進行的前瞻性研究非常必要。此外，筆者注意到本研究由藥學與生物技術方向，醫(yī)學統(tǒng)計方向、基礎醫(yī)學方向以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學方向的研究者共同完成，再一次提示我們在人工智能與大數(shù)據(jù)蓬勃發(fā)展的時代，無論是個人能力提升還是團隊建設，多元化跨界能給我們帶來意料之外的收獲。

9、食管胃間質(zhì)瘤可行胸腔鏡切除術嗎？

Is There a Place for Thoracoscopic Enucleation of Esophageal Gastrointestinal Stromal Tumors?

Cohen C, Pop D, Icard P, Berthet JP, Venissac N, Mouroux J.

Department of Thoracic Surgery, Centre Hospitalier Universitaire de Nice.

Thorac Cardiovasc Surg. 2018 Sep 28. doi: 10.1055/s-0038-1670662.

IF：0.09

背景：食管胃腸間質(zhì)瘤（E-GIST）在所有GIST中小于1%。較低的發(fā)病率導致難以開展隨機對照研究，其治療仍具有爭議。

目的：探討胸腔鏡手術（VATS）切除低危至中危E-GIST的可行性。

方法：回顧性分析本院2004年1月至2014年1月間經(jīng)VATS治療的患者，并文獻回顧。

結(jié)果：共納入五例患者（男4例，女1例）。平均年齡53歲（4~79歲）。三例患者因吞咽困難被診斷出，另外兩名患者被偶然診斷。通過免疫染色證實腫瘤CD117陽性。所有E-GIST的核分裂數(shù)均很低（≤5/50HPF）。術后中位隨訪時間為5.5年，無復發(fā)。

結(jié)論：因為術后發(fā)病率/死亡率低，其對于中低級惡性腫瘤的預后可，胸腔鏡E-GIST切除價值較高。本研究為回顧性研究，旨在研究微創(chuàng)治療E-GIST。我們評估了VATS切除低危至中危E-GIST的可行性。

該研究評估了VATS切除E-GIST的可行性及安全性，肯定了VATS對于E-GIST對于臨床實踐的意義，然而回顧性研究的本質(zhì)降低了該研究的證據(jù)等級，希望未來更多高級別循證醫(yī)學證據(jù)探討該問題。E-GIST的外科治療需根據(jù)腫瘤部位、大小、浸潤程度、患者一般情況等選擇手術徑路和方式, 同時也依賴醫(yī)療硬件條件以及術者的評估、經(jīng)驗和習慣。VATS具有創(chuàng)傷小、恢復快、術后疼痛輕等優(yōu)點, 因此, 對于中低危的小E-GIST可選擇VATS切除，同時也應當注意治療應當強調(diào)個體化，注重患者的療效和安全，不要一味追求VATS。

10、接受長期TKI治療的GIST患者的家屬的心理壓力和心理生理經(jīng)濟負擔的橫斷面研究

Caregivers of patients receiving long-term treatment with a tyrosine kinase inhibitor (TKI) for gastrointestinal stromal tumour (GIST): a cross-sectional assessment of their distress and burden

Langenberg SMCH, Reyners AKL, Wymenga ANM, et al.

Department of Medical Oncology , Radboud University Medical Centre Nijmegen , Nijmegen , The Netherlands.

Acta Oncol. 2018 Oct 3:1-9. doi: 10.1080. [Epub ahead of print]

IF 3.473

背景：GIST患者需要接受長期的TKI治療，對于患者及其家屬也會產(chǎn)生各方面的影響。本研究為橫斷面研究，對接受TKI治療超過6個月的GIST患者及其家屬，就人口統(tǒng)計一般情況，心理評估，伴隨疾病，社會支持和婚姻滿意度等方面，以問卷表形式收集數(shù)據(jù)。家屬同時接受生理經(jīng)濟負擔問卷表。我們分析輕/中度和嚴重生理經(jīng)濟負擔的家屬以及輕度和嚴重心理壓力的家屬之間的差異。

結(jié)果：61對患者及其家屬可評估，家屬的中位年齡為60歲，66%為女性，78%為患者的配偶?；颊叩闹形荒挲g為66歲，43%為女性。嚴重生理經(jīng)濟負擔的家屬約占10%，常伴有心理狀態(tài)差、易感乏力、綜合健康狀態(tài)較差和心理壓力較高，常見于非配偶關系的家屬、TKI治療相關的副作用較嚴重的患者家屬，需要接受較多照顧者的家屬和家里還有其他患者需要照顧者。而心理壓力巨大的家屬約占23%，常見于家里還有其他患者需要照顧者，他們常伴有較高的生理經(jīng)濟負擔、參與社會活動能力較低、生理心理問題較多、易感乏力和綜合健康狀態(tài)較差。

結(jié)論：一部分GIST患者的家屬可出現(xiàn)健康相關的生理和心理問題，需要得到醫(yī)生和社會的充分關注。

簡評

復旦大學腫瘤醫(yī)院

胃外科

周燁 教授

隨著靶向治療在GIST中的應用，原發(fā)性患者甚至是無法手術的晚期患者的生存得到明顯的改善，GIST已有變成慢性疾病的趨勢。盡管GIST的靶向治療藥物都為口服藥物，不良反應相對較低。但是對于需要接受靶向治療的患者而言，多為原發(fā)性高?；颊呋蛘邚桶l(fā)轉(zhuǎn)移的ＧＩＳＴ患者，家庭成員同時也要和患者共同去承擔疾病復發(fā)或進展的恐懼；由于靶向治療每年需要支付藥物費用，也給家庭帶來一定的經(jīng)濟壓力；照看患者所需要付出的體力和精力，而這些壓力常常會導致家屬出現(xiàn)心理性問題，甚或轉(zhuǎn)化為生理性疾病或軀體疾病。當然這部分家屬比例相對較低，當然我們在門診中也可以看到隨著疾病治療年限的延長，患者及其家屬對疾病認識的深入，其心理問題要較剛接觸疾病時有所改善。不禁想到在韓國和美國的癌癥中心學習時，看到他們的門診中有許多科普小冊子，供患者及其家屬閱讀，而且還有相應的心理咨詢門診?？上驳氖俏覀冎行募叭珖渌行亩紩ㄆ陂_展患者宣教會，也有相應的科普小冊子，幫助患者及其家屬了解疾病知識，這有助于患者和家屬正確認識疾病，早日回歸社會。但是在我們對于心理咨詢或干預性治療并沒有得到很好的重視，還是帶著有色眼鏡看待心理問題，實際上其本身也是一種應激反應，不僅是GIST，其他惡性腫瘤都會給患者及其家庭帶來巨大的影響，希望能得到社會的全方面的關注和幫助。

11、托卡尼磷酸（PalADIAB?）治療犬胃腸道間質(zhì)瘤的回顧性評價

Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia?) use in the treatment of gastrointestinal stromal tumors of dogs

Erika P. Berger, Chad M. Johannes, Albert E. Jergens, Karin Allenspach, Barbara E. Powers, Yingzhou Du, Jonathan P. Mochel, Leslie E. Fox,Margaret L. Musser.

獸醫(yī)臨床科，愛荷華州立大學獸醫(yī)學院，Ames，愛荷華

J Vet Intern Med. 2018 Oct 11. doi: 10.1111. [Epub ahead of print]

IF：2.185

背景：胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）是犬少見的腸道腫瘤。有關GIST在狗的輔助治療的文獻稀少。高風險GIST患者對酪氨酸激酶抑制劑的輔助治療敏感。

目的：回顧托卡尼磷酸在犬GIST中的應用情況，并初步評價其可能的生物學活性。第二個目的是評估患者和腫瘤特征的預后價值。

動物：二十七只犬根據(jù)組織病理學和免疫組織化學染色，用托卡尼磷酸（PalADIAB?）治療。

方法：采用回顧性研究的方法，利用美國獸醫(yī)內(nèi)科學院腫瘤學和小動物內(nèi)科學列表服務中心收集了GIST患犬使用托卡尼磷酸（PalADIAB?）的病例。

結(jié)果：7只犬中有5只獲得臨床效果（71％），3只完全緩解，1只部分緩解，1只穩(wěn)定緩解。這些包括2只犬在托卡尼磷酸（PalADIAB?）停藥后具有持久的反應?？偛〕讨衅跓o進展期（PFI）為110周（336～155周）。中度病變?nèi)腜FI平均值為67周（9～257周）。診斷轉(zhuǎn)移率（P＝0.04）和高分裂指數(shù)（P＜0.001）與托卡尼磷酸（PalADIAB?）治療犬的PFI較短有關。

結(jié)論和臨床意義：托卡尼磷酸的生物活性在犬GIST疾病中是作用明顯的。診治中的GIST轉(zhuǎn)移以及高腫瘤有絲分裂指數(shù)與托卡尼磷酸治療犬的PFI較短有關。需要更大的研究來確定手術后的風險，并在狗的粗骨肉和顯微鏡的基礎上提煉托卡尼。

簡評

福建協(xié)和醫(yī)院

胃外科

周永健 教授

磷酸托塞拉尼（Palladia；Zoetis，Parsipp.新澤西），一種與伊馬替尼和舒尼替尼密切相關的TKI，F(xiàn)DA批準用于狗，抑制c-Kit和其他幾種酪氨酸激酶的信號傳導?？梢灶A料的是，磷酸托塞拉尼在GIST犬身上會起到治療效果。筆者回顧性研究的磷酸托塞拉尼在犬與GIST的關系，并提供初步評估可能的生物活性。并評估是否磷酸托塞拉尼具有對于患者和腫瘤特征的預后價值。得到了磷酸托塞拉尼對于犬GIST治療時有效果的，而其PFI與GIST轉(zhuǎn)移以及高腫瘤有絲分裂指數(shù)是密切相關的。這些在犬類Gist上獲得的數(shù)據(jù)是與人Gist應用TKIs治療的數(shù)據(jù)相似的。盡管犬類的GIST病例的缺乏，我們也能夠預料到相似的結(jié)果。本研究的意義在于，對于一二線治療無效的患者，是否有機會應用磷酸托塞拉尼，并從中獲益仍是個未知數(shù)。但是其在動物身上的安全、有效性在逐步的驗證。由于本研究的樣本量太小，同時可能存在偏移。需要進一步的數(shù)據(jù)研究。

文獻綜述

1、GIST中編碼與非編碼RNA的分子特征及可能的臨床應用

Coding and Non-coding: Molecular Portrait of GIST and its Clinical Implication.

Bure I, Haller F, Zaletaev DV.

Medical Genetics Laboratory, Institute of Molecular Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow. Russian Federation.

Curr Mol Med. 2018 Oct 4. doi: 10.2174/66-6.

IF:2.254

GIST是最常見的間葉源性腫瘤，85%患者存在KIT或PDGFRA的激活突變，但不同的突變亞型其臨床或病理表型差異較大，GIST相關信號通路下游分子或非編碼RNA的異常表達可能發(fā)揮重要作用。過去幾年間，非編碼RNA逐漸被認識，并有可能成為診斷標志物或治療靶點。眾多研究已表明某些miRNAs可增加imatinib的敏感性，有望成為逆轉(zhuǎn)imatinib耐藥的治療策略。基于此，整合編碼與非編碼RNA的獨特優(yōu)勢，有助于為患者制定個體化的精準治療方案，改善患者預后。本研究就編碼與非編碼RNA在GIST中的分子特征作一綜述。

該綜述整體分兩大部分，第一部分從整體上對GIST進行了介紹，包括KIT或PDGFRA突變情況、其它罕見分子的突變情況如SDH或BRAF、突變與臨床病理特征的相關性、患者初診時癥狀、治療情況及可能的繼發(fā)耐藥機制等，該部分基本都是大家熟知的內(nèi)容。第二部分重點介紹了非編碼RNA的研究現(xiàn)狀，包括小的miRNAs和長非編碼RNA（LncRNAs），大部分研究圍繞某個或某幾個miRNAs或LncRNAs在GIST中表達或?qū)IST細胞生物學行為影響而進行，由于內(nèi)容較多，且涉及的文章也有好有差，真要得出一個明確的結(jié)論尚早，起碼到目前為止，GIST中尚無明確的用于診斷、監(jiān)測或治療靶點的非編碼RNA，但這并不會影響大家在該領域的研究熱情，貌似從目前GIST領域新藥研發(fā)的方向看，從調(diào)控角度入手研發(fā)新藥路程漫漫。

2、機器人輔助胃壁全層切除手工縫合治療胃非適宜解剖部位的GIST

Robotic-assisted free-handed, full-thickness gastric GIST resection with primary repair in unfavorable locations

Mattie Arseneaux, Donald Yarbrough, Toshio Nagamoto.

1 Department of Surgery, Western University College of Osteopathic Medicine Pacific-Northwest, Lebanon, USA

J Robot Surg. 2018 Sep 26. doi: 10.1007/s11701-018-0876-4.

IF：0.45

隨著腫瘤切除技術的不斷發(fā)展，沒有轉(zhuǎn)移跡象的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的完整R0切除的報道越來越多。以往腹腔鏡手術僅建議適用于2 cm以內(nèi)的GIST。最近越來越多的報告顯示，即使在諸如胃食管交界處、胃小彎、胃體后壁和胃竇等解剖不適宜部位大于5cm的胃GIST，腹腔鏡切除手術也是安全可行的。不管是開腹、腹腔鏡還是機器人手術，胃GIST最常用的切除方法是楔形切除。對于胃壁全層切除手工縫合的手術方式是很少見于報道。本文報告三例胃GIST在解剖不適宜部位，采用機器人輔助胃壁全層切除手工縫合的手術方式。

簡評

中國人民解放軍總醫(yī)院

普外科

吳欣 教授

這是一篇介紹機器人輔助手術治療胃GIST的文章。作者認為文章亮點在于：機器人輔助，手工切除縫合（不使用切割閉合器），胃的非適宜解剖部位GIST。由于既往幾期的月評文獻中已有多篇機器人輔助手術GIST的報道，本篇文章卻無太引人之處。作者在手術中確實是發(fā)揮了機器人手術的優(yōu)勢，如3維放大效應導致手術視野和層次更清晰，暴露更充分穩(wěn)定，尤其是機器手臂關節(jié)更靈活，甚至可以做出反關節(jié)活動，使鏡下縫合更加容易牢靠等，出色的完成了在胃非適宜解剖部位的GIST手術。但我們也應看到如文中作者所言，在有限的比較機器人和腹腔鏡手術的對比研究中，兩者在出血量、排氣時間和住院時間之間沒有顯著差異；然而，機器人的手術時間與費用方面卻明顯不如腹腔鏡手術。而且由于機器人手術系統(tǒng)費用昂貴，目前國內(nèi)只有有限的十幾家醫(yī)院有此手術系統(tǒng)，所以對于國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)生目前來說臨床實用性不高，但是可以作為開闊眼界和知識更新。而國內(nèi)很多腹腔鏡的大師們已在多次手術演示中用腹腔鏡也能完美的演繹相似的手術，令人嘆為觀止。但我更為關心的確是手術的安全性，一個是腹腔污染后處理，一個是腫瘤切除的安全性。由于是使用超聲刀全層切開胃壁切除腫瘤，必然會使胃內(nèi)容物流入腹腔造成污染，文中未提及如何清洗腹腔等控制污染的措施，以減少術后出現(xiàn)感染的問題。另外就是腫瘤切除的安全性，雖然文中提到一些研究證實腹腔鏡手術安全性，但都是一些小樣本回顧性研究，且本文中三例患者術后隨訪時間也不長。目前確實缺乏大樣本多中心前瞻性研究來證實腹腔鏡手術在胃非適宜解剖部位GIST治療中的安全性，因此我們非常期待在曹輝教授主持下國內(nèi)多中心的相關研究早日開展并完成，以便能在國際上發(fā)出我們中國的聲音。

經(jīng)典個案

1、大網(wǎng)膜修補聯(lián)合內(nèi)鏡下荷包縫合術用于胃腸間質(zhì)瘤患者內(nèi)鏡下胃壁全層切除術后創(chuàng)面的閉合（個案報告）

Omental Patching and Purse-String Endosuture Closure after Endoscopic Full-Thickness Resection in Patients with Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors

Inayat F, Aslam A, Grunwald MD, Hussain Q, Hurairah A, Iqbal S.

Allama Iqbal Medical College, Lahore, Pakistan;

Harvard Medical School, Boston, MA, USA;

SUNY Downstate Medical Center, Brooklyn, NY, USA;

Shifa College of Medicine, Islamabad, Pakistan;

Hofstra-Northwell School of Medicine, Hempstead, NY, USA.

Clin Endosc. 2018 Oct 5. doi: 10.5946.

IF: 1.89

胃腸間質(zhì)瘤（GISTs）是胃腸道最常見的間質(zhì)來源腫瘤，主要來源于胃。隨著內(nèi)鏡的廣泛應用和技術的更新，胃GIST越來越多地被早期發(fā)現(xiàn)，使得可以在內(nèi)鏡下完整切除。內(nèi)鏡下全層切除（EFTR）是一項改良的技術，被認為對于部分消化道腫瘤患者是可選擇的治療手段之一。雖然有多種方法可供選擇，但EFTR術后如何關閉醫(yī)源性創(chuàng)面仍是臨床實踐中關注的熱點。如果這一潛在的隱患可以被很好地解決，胃GIST也可以是這一技術的適應癥之一。據(jù)筆者所了解，本文是首次提出大網(wǎng)膜修補聯(lián)合內(nèi)鏡下荷包縫合關閉技術可以用于胃GIST接受EFTR術后的患者。

高志冬 教授

這是一篇來自巴基斯坦的個案報道，文章宣稱在世界范圍內(nèi)首次報道了大網(wǎng)膜填充修補聯(lián)合內(nèi)鏡下荷包縫合技術用于胃GIST患者內(nèi)鏡下胃壁全層切除（EFTR）術后創(chuàng)面的閉合。本文通過3例胃GIST（1例位于胃底、2例位于胃竇；直徑分別為2.2cm、2.8cm、3.5cm）EFTR術后，均先后嘗試2-3次以上采取其他關閉技術失敗后，應用大網(wǎng)膜填充修補聯(lián)合內(nèi)鏡下荷包縫合技術成功完成了閉合，并且術后無并發(fā)癥發(fā)生。這一技術具體如何做?筆者描述首先將穿孔附近大網(wǎng)膜或腸系膜脂肪拉入胃腔，將組織展平應用止血夾與缺損周圍組織固定，為了進一步加固防止滑動，需聯(lián)合應用尼龍圈荷包收緊從而關閉創(chuàng)面。

說實話如果說這是一項首次報道的內(nèi)鏡技術，我覺得本文作者可能想多了。作為一名外科醫(yī)生，第一次看到這篇文章，首先使我想到了普外科的經(jīng)典手術——大網(wǎng)膜填充修補胃穿孔手術，相信每一個外科醫(yī)生初長成，在上學期間就對這一術式有所耳聞，但內(nèi)鏡下如何操作？我們來溯溯源。2004年日本學者首次報道了利用鈦夾聯(lián)合尼龍圈技術可以有效關閉結(jié)直腸EMR切除后創(chuàng)面（Matsuda T, et al. Gastrointest Endosc, 2004. 60:836-838.）。2006年同樣是日本學者先后報道早期胃癌或粘膜病變?nèi)珜忧谐g后常規(guī)止血夾夾閉等失敗后可采取大網(wǎng)膜填充修補技術。（Minami S, et al. Gastrointest Endosc, 2006.63:596–601. Fujishiro M, et al. Endoscopy, 2006.38:1001-6.）復旦大學中山醫(yī)院周平紅教授和姚禮慶教授團隊作為國內(nèi)最早開展胃黏膜下腫物內(nèi)鏡下全層切除術的中心之一，積累了豐富的經(jīng)驗，在2011年發(fā)表文章（Zhou PH, et al. Surg Endosc. 2011.25:2926-31.）詳述了EFTR術后創(chuàng)面的關閉技術，提到了大網(wǎng)膜填充技術對于較大缺損關閉獲得很好的治療效果。隨后2012年再次發(fā)表文章提到對于較大缺損的創(chuàng)面的關閉，大網(wǎng)膜填充技術操作難度大，且操作過程中易造成胃部鄰近組織損傷等并發(fā)癥，因此提倡內(nèi)鏡下荷包縫合技術可應用于胃部病變EFTR治療后的缺損修補，并取得了滿意效果。近年來類似的內(nèi)鏡操作技術國內(nèi)外的文章很多，各位看客可自行檢索。無論怎樣，本文作者將技術組合某種程度上也可能算創(chuàng)新吧。對于胃GIST內(nèi)鏡下EFTR術后創(chuàng)面特別大的情況下，內(nèi)鏡下荷包縫合失敗后，可考慮大網(wǎng)膜填充聯(lián)合荷包縫合關閉創(chuàng)面。

2、表現(xiàn)為GIST樣的胃部逆向增生性息肉伴炎性肌纖維母細胞瘤樣間質(zhì)。

Gastric inverted hyperplastic polyp with inflammatory myofibroblastic tumor-like stroma, mimicking gastro-intestinal stromal tumor.

Koh J, Lee KL, Lee MS, et al.

Department of Pathology, Seoul National University Boramae Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea.

Gastrointest Endosc. 2018 Oct 16. pii: S0016-5107(18)33169-9. PMID: 30339952. DOI: 10.1016.

IF: 7.204

一例無癥狀、無相關病史的46歲男性患者接受常規(guī)胃鏡篩查。胃鏡發(fā)現(xiàn)胃體上部前壁有一個大小約2cm的黏膜下腫物伴中央潰瘍。超聲胃鏡顯示為低-高回聲的異質(zhì)性黏膜下腫物。胃部CT掃描顯示胃部實性強化腫物。由于不能完全排除惡性的胃腸道間質(zhì)腫瘤，患者接受了胃部楔形切除術。腫物鏡檢顯示一個3.3cm大小的包含增生粘膜成分向下生長至黏膜下層。病灶間質(zhì)呈紡錘樣梭形細胞增殖伴vimentin和SMA（+），而c-kit、CD34、DOG-1、S100和ALK（-），Ki-67指數(shù)為2%。最終診斷為胃部逆向增生性息肉伴炎性肌纖維母細胞瘤（IMT）樣間質(zhì)。在IMT樣間質(zhì)中進行ETV6、RET和ROS1的FISH檢測未測出基因重排。隨訪10個月未見復發(fā)。

胃部逆向增生性息肉臨床罕見，在病理檢查前常被誤診為GIST或異位胰腺。它很少伴隨IMT樣間質(zhì)。一些IMT可顯示局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移。由于胃部逆向增生性息肉中可伴發(fā)腺癌，因此，腫物的完整切除是必要的。

簡評

空軍特色醫(yī)學中心

普通外科

顧國利 教授

作者在IF 7.204分的GIE雜志上報道了1例表現(xiàn)為GIST樣的胃部逆向增生性息肉合并炎性肌纖維母細胞瘤樣間質(zhì)的病例，值得臨床病例資源豐富且需要高分論文（不限論著）的我國學者們學習借鑒。

胃部的逆向增生性息肉（IHP）臨床少見，1993年才被首次報道，具體病因不明，目前認為與局部炎癥刺激和隨后的上皮修復有關；曾被稱為孤立息肉樣錯構瘤和錯構瘤樣息肉。其組織學特征是增生的黏膜成分進入粘膜下層。由于其在臨床較少見且大體上表現(xiàn)為粘膜下腫物，因此，在組織學檢查前常被誤診為其他粘膜下腫瘤（比如GIST）。通常情況下，胃部逆向增生性息肉缺乏特征性臨床表現(xiàn)而多為輔助檢查時被意外發(fā)現(xiàn)。偶爾，患者可因息肉慢性失血而繼發(fā)慢性缺鐵性貧血。約有20%的胃部IHP可伴發(fā)重度不典型增生或癌變，因此，內(nèi)鏡或腔鏡下的腫物完整切除是目前臨床治療胃部IHP的主要手段。本文的IHP影像資料有助于臨床增加對該病的認識。

3、琥珀酸脫氫酶缺陷型GIST患者合并雙腎和頸部囊腫以及SDHC基因突變

Succinate Dehydrogenase-Deficient Gastrointestinal Stromal Tumor With SDHC Germline Mutation and Bilateral Renal and Neck Cysts

Stanley K, Friehling E, Davis A, Ranganathan S.

Division of Pediatric Hematology/Oncology, Department of Pediatrics, UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh, 4401 Penn Avenue, Pittsburgh, PA 15224, USA.

Pediatr Dev Pathol. 2018 Oct 9:1093526618805354. doi: 10.1177/1093526618805354.

IF: 1.25

胃腸間質(zhì)瘤在兒童中罕見。琥珀酸脫氫酶缺陷型（SDH-deficient）的GIST是一種野生型的GIST，其缺乏原癌基因KIT受體酪氨酸激酶和血小板衍生生長因子（PDGFRA）突變。這些腫瘤起源于胚系SDH基因突變，包括了SDHA，SDHB, SDHC或SDHD，這樣的突變通常發(fā)生在Carney–Stratakis綜合癥，副神經(jīng)節(jié)瘤綜合癥患者，而這些患者具有GIST的易感性。SDHB任何一個亞單位突變，免疫組化染色均會陰性，這提示了線粒體復合體的功能喪失。我們展示了一個既往沒有報道的罹患了SDH缺陷性GIST的少年男性患者，其SDHC胚系突變，并且合并雙側(cè)腎囊腫和頸部囊腫。SDH突變最重要的檢查是胚系基因突變的檢測，這對于治療和隨訪的意義重大。當然，更進一步對于這一突變表型表達的研究仍需要進行下去且很有必要。

簡評

浙江大學醫(yī)學院

附屬邵逸夫醫(yī)院

錢浩然 教授

上述文章同樣是一篇個案報告，和本月另外一篇個案報告類似，也是展示了一個野生型GIST的診治情況。讀文章先看標題，而看到這篇文章的題目后我剛開始時有點不以為然，一個具有SDH-deficient野生型的GIST合并腎囊腫和頸部囊腫并非罕見，這也能寫出個案報告啊？不過讀完全文，還是很有收獲的？首先，我充分了解了作者的診治思路。因為在具有SDH-deficient的GIST患者中，經(jīng)常合并其他類型的腫瘤，比如作者提到了頭頸部的副神經(jīng)節(jié)瘤，以及腎臟的腎細胞癌，而在患者術后隨訪過程中發(fā)現(xiàn)的頸部和雙腎的“囊性腫塊”自然引起了作者的高度重視，作者甚至提到雖然過了2年，他仍然不能排除上述“囊性腫塊”變化的可能性。其次，作者已經(jīng)檢測出患兒SDHC基因突變，但當出現(xiàn)雙腎囊腫后，作者仍然腦洞大開的想到會不會是多囊腎呢，于是乎PKD1和PKD2基因也進行了測序，雖然最后的結(jié)果是僅僅檢測到了同義突變。我們時常感嘆高分文章離我們很遠，而事實上離我們很遠的不是文章，而是一份探究疑問的熱情！

最后借著這篇個案來復習一下典型SDH-deficient GIST的臨床表現(xiàn)：

1）多結(jié)節(jié)病灶，最常發(fā)生于胃部，可能發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

2）胃局部切除和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)切除是最重要治療手段；

3） 基因檢測KIT和PDGFRA無突變，SDH基因四個亞單位其中一個突變；

4）靶向藥物治療無效，故不推薦；

5）由于生物學性質(zhì)惰性，故隨訪非常重要，隨訪中需要關注SDH相關的其他腫瘤的異時性發(fā)生。

4、經(jīng)腹經(jīng)骶入路切除直腸后壁巨大腫瘤2例

Abdominosacral Resection in the Management of LargeSize Retrorectal Tumors: A Report of 2 Rare Cases

Yuda Handaya, Sutamto Wibowo

Digestive Surgery Division, Department of Surgery, Faculty of Medicine, Universitas Gadjah Mada/Dr. Sardjito Hospital, Yogyakarta;

Digestive Surgery Division, Department of Surgery, Faculty of Medicine, Airlangga University/Dr. Soetomo Hospital, Surabaya, Indonesia

Ann Coloproctol. 2018 Oct 10. doi: 10.3393.

IF：0.97

對于巨大的直腸后壁的胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）的診斷和治療是復雜和富有挑戰(zhàn)性的。這可能會在完整切除腫瘤的手術過程中造成技術上的困難。經(jīng)腹經(jīng)骶入路切除的優(yōu)點是通過腫瘤前方切口提高可視化，增強直腸中段的暴露，這使得完全切除腫瘤更容易。我們報告2例直腸后GIST和神經(jīng)纖維瘤病1型患者，一例為27歲女性伴有排便困難，另一例為58歲女性伴有大便和排尿困難。根據(jù)病理，兩位患者都被診斷為GIST。經(jīng)腹經(jīng)骶入路切除腫瘤。直腸后壁GIST是罕見的，經(jīng)腹經(jīng)尾入路切除術對于直腸后壁巨大的GIST來說，可以既做到完整切除又不會造成功能損傷。在某些情況下，應考慮經(jīng)腹經(jīng)骶入路切除手術。

這篇文獻是由印尼醫(yī)生報道兩例直腸后壁巨大GIST，經(jīng)腹經(jīng)骶入路切除的手術方法。其實就是我們俗稱的翻身法，即患者先取折刀位，經(jīng)骶尾路入路先游離腫瘤中下部，甚至切除部分尾骨和骶骨，然后患者翻身，經(jīng)腹部切口游離腫瘤上部，完整切除腫瘤。尤其適用于盆腔巨大腫瘤且腫瘤下界位置極低，，單獨經(jīng)腹或經(jīng)骶入路均很難完成腫瘤切除。這對于我們國內(nèi)的外科同道來說，這類手術還是比較常見的，手術方法倒沒有太吸引人之處。但我對這兩例患者診療有些疑惑。首先，第一個病例術前穿刺活檢CD117陰性，術后病理CD117，desmin，SMA均是陰性，僅憑形態(tài)學診斷是GIST，未免有所證據(jù)不足，難道印尼不做DOG-1和CD34免疫組化，也不做胃腸道間質(zhì)瘤的基因檢測，相同病例放在國內(nèi)討論，恐怕會出現(xiàn)爭議。第二個病例為何不考慮經(jīng)直腸穿刺活檢取得病理后，先進行伊馬替尼的新輔助治療，待腫瘤縮小后再行手術治療，有可能會大為降低手術難度，減少出血和臟器損傷。這只是本人的一些拙見，不當之處請海涵指正。

5、KIT基因突變相關性皮膚色素沉著和家族性胃腸道間質(zhì)瘤

Cutaneous hyperpigmentation and familial gastro-intestinal stromal tumour associated with KIT mutation

G. N. Wali, D. Halliday, J. Dua, E. Ieremia, T. McPherson and R. N. Matin

Department of Dermatology,Clinical Genetics and Cellular Pathology, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, Oxford, UK, Clinical and Experimental Dermatology ，

IF= 1.484

胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）是來自胃腸道的間葉源性腫瘤。腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)至關重要，因為在轉(zhuǎn)移前完整切除能夠?qū)崿F(xiàn)根治。約85%的GISTs和KIT基因突變有關，雖然絕大多數(shù)為散發(fā)性，但存在少數(shù)GIST為家族性。曾有研究報道數(shù)個GIST多發(fā)的家族，發(fā)現(xiàn)這些患者常帶有各種皮膚改變，包括色素沉著，雀斑，白癜風和著色性尋麻疹。本文報道一例以異常皮膚色素沉著為表現(xiàn)的6歲男孩，該患者家族中有GIST病史（兩年前其父行小腸GIST手術）。男孩的著色皮膚及其父親的GIST腫瘤中能檢測出致病性KIT突變。該患者隨后轉(zhuǎn)診至兒童胃腸?？平邮蹽IST篩查。既往有人建議將KIT基因胚系突變所致的家族性GIST相關性皮膚色素沉著稱為“GIST皮膚色素沉著病”。

結(jié)直腸外科

伍小軍 教授

肖斌毅 博士

雖然GIST的發(fā)生與c-kit基因突變關系緊密，但絕大多數(shù)為體細胞突變所致，胚系突變所致的家族性GIST十分罕見。c-kit 11外顯子是最常見的致病突變位點，且由于該基因還參與了色素合成，這類患者常以皮膚色素沉著為首發(fā)癥狀，診斷較為困難。本例報道中，患者出生后會陰部色素沉著進行性加重，結(jié)合其父的小腸GIST病史，最終經(jīng)病理確診為胚系c-kit基因突變相關性色素沉著。有研究報道家族性GIST患者經(jīng)伊馬替尼治療后皮膚色素沉著減退、腫瘤控制穩(wěn)定，說明伊馬替尼對這類患者治療有效。雖然皮膚癥狀出現(xiàn)較早，GIST的發(fā)生常在成年以后，除了定期篩查外，如何預防GIST的發(fā)生是進一步研究的方向。

6、舒尼替尼導致嚴重的急性甲狀腺功能減退：一例病例報道

Sunitinib?induced acute severe hypothyroidism in a case of metastatic gastrointestinal stromal tumor: A case report

Manir KS, Banerjee D, Bhowmick R, et al.

Department of Radiotherapy, R. G. Kar Medical College and Hospitals, Kolkata, West Bengal, India.

J Cancer Res Ther. 2018 Sep;14(Supplement):S818-S819. doi: 10. 4103.

IF. 0.842

在接受舒尼替尼治療的患者中，70%可出現(xiàn)甲狀腺功能異常，絕大多數(shù)患者為一過性的甲狀腺功能減退，極少患者因急性發(fā)病而需要住院就診。本文報道了一例基礎甲狀腺功能正常的轉(zhuǎn)移性GIST患者，服用舒尼替尼第四周時，因反應遲鈍和疲勞急診，查體提示生命體征穩(wěn)定，但是體溫下降，皮膚濕冷，生化檢查提示TSH增高，T3和T4水平下降。口服左旋甲狀腺素一周后癥狀改善，生化指標接近正常而出院。因而對于接受舒尼替尼治療的患者需要進行甲狀腺功能的基線檢測和監(jiān)測（包括臨床癥狀和生化指標）。

舒尼替尼導致的甲狀腺功能減退還是比較常見的，多出現(xiàn)在用藥后一個療程后，多為慢性過程，早期可出現(xiàn)TSH水平增高，T3，T4正常，絕大多數(shù)沒有明顯的癥狀，某些患者主訴疲勞或記憶力減退可能和甲狀腺功能減退有關，需要密切監(jiān)測甲狀腺功能，特別是既往有甲狀腺疾病史的患者更需密切監(jiān)測，對于擬進行舒尼替尼治療的患者，建議進行甲狀腺水平的基線檢測。一旦出現(xiàn)甲狀腺功能減退后需要進行甲狀腺激素替代治療，一般患者在替代治療基礎上不需要調(diào)整舒尼替尼的劑量。

7、全椎體切除術治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移1例報告并文獻復習

En bloc corpectomy for late gastrointestinal stromal tumor metastasis: a case report and review of the literature

Takaki Shimizu, Hideki Murakami*, Apiruk Sangsin, Satoru Demura, Satoshi Kato, Kazuya Shinmura, Noriaki Yokogawa, Norihiro Oku, Ryo Kitagawa and Hiroyuki Tsuchiya

日本金澤大學醫(yī)學研究生院 骨科外科，金澤，日本

J Med Case Rep. 2018 Oct 16;12(1):300. doi: 10.1186/s13256-018-1844-3.

IF：0.69

背景：胃腸道間質(zhì)瘤的脊椎轉(zhuǎn)移是罕見的。然而，自從引入酪氨酸激酶抑制劑以來提高了患者總體生存率，胃腸道間質(zhì)瘤的脊椎轉(zhuǎn)移發(fā)病率卻一直在增加。由于胃腸道間質(zhì)瘤的脊椎轉(zhuǎn)移十分罕見，沒有可依據(jù)的治療指南。我們描述一位因直腸胃腸道間質(zhì)瘤而接受脊椎轉(zhuǎn)移瘤切除的病人；我們進一步回顧提供所有胃腸道間質(zhì)瘤合并脊椎轉(zhuǎn)移的病例。

病例介紹：一位51歲的日本男性，因直腸胃腸道間質(zhì)瘤接受切除，手術后10年被診斷為L3椎體轉(zhuǎn)移。由于沒有轉(zhuǎn)移至重要器官，采用雙側(cè)腹膜后入路對L3椎體進行整體切除，以實現(xiàn)局部治愈和防止神經(jīng)壓迫。3年隨訪無局部復發(fā)或新轉(zhuǎn)移，具有完整的神經(jīng)功能。

結(jié)論：脊柱轉(zhuǎn)移瘤切除術是治療胃腸道間質(zhì)瘤單發(fā)脊柱轉(zhuǎn)移的有效方法。

一位51歲的日本男性沒有任何基礎疾病，發(fā)現(xiàn)直腸腫塊。他接受了內(nèi)鏡活檢診斷為直腸GIST。他以400毫克/天，伊馬替尼治療腫瘤9個月后接受結(jié)腸切除術。每年隨訪的CT掃描顯示無局部復發(fā)或遠處內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移。手術后他沒有在服用伊馬替尼。術后10年CT顯示L3椎體破壞性溶骨性病變。骨科醫(yī)生對其L3椎體從后部的椎骨上截斷。切除椎體的病理學表現(xiàn)與GIST轉(zhuǎn)移一致。這例直腸GIST手術10年后脊柱轉(zhuǎn)移瘤是少見，絕無僅有的。隨著TKI的應用，GIST患者的總體生存率得到了明顯改善，因此，腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移、帶瘤生存的患者也逐漸增加。脊柱GIST轉(zhuǎn)移瘤并沒有可遵循的治療原則，本文中骨科醫(yī)生對轉(zhuǎn)移L3椎體進行了完整的切除，符合腫瘤治療的原則。同時也提醒GIST臨床醫(yī)生晚期轉(zhuǎn)移的可能性，如本病例，并應更加重視脊椎轉(zhuǎn)移GIST的診斷。脊椎轉(zhuǎn)移瘤切除術是治療GIST孤立性脊椎轉(zhuǎn)移的有效方法。同時，對于GIST術后病人，是否繼續(xù)服用GIST進行術后治療，治療劑量、時長，仍是目前討論的重點。本例患者在術后停止的伊馬替尼的使用，10年后出現(xiàn)GIST的轉(zhuǎn)移，對于停藥的指征得把握還需要斟酌。同時，是否有潛在其他原發(fā)腫瘤的存在，也需要骨科醫(yī)生在對脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤進行充分的評估，避免漏診、誤診。

8、回腸間質(zhì)瘤伴穿孔：一個罕見的Torricelli-Bernoulli征象病例

Perforated gastrointestinal stromal tumor in the small intestine: A rare case of Torricelli-Bernoulli sign

Tajima T, Nishi T, Tomioku M, Ogimi T, Chan LF, Okazaki T, Myoujin K, Shimada H.

Department of Surgery, Tokai University Oiso Hospital, Kanagawa

Mol Clin Oncol. 2018 Oct;9(4):399-402. doi: 10.3892. Epub 2018 Aug 16.

該雜志與Oncol Lett是同一個出版社，暫未被SCI收錄

Torricelli-Bernoulli征象是指胃腸道粘膜下腫瘤發(fā)生潰瘍或壞死時空氣流入壞死腔隙的CT表現(xiàn)。一名夜間出現(xiàn)急性腹痛的75歲男性被診斷急腹癥，CT掃描中可見右下腹部播散性腫瘤樣病變，同時存在Torricelli-Bernoulli征和腹腔游離氣體，腸道腫瘤穿孔診斷明確后進行了急診手術。術中探及右下腹少量渾濁腹水，腫瘤位于回腸并伴腹膜種植結(jié)節(jié)。手術行回腸局部切除并進行了腹腔灌洗。術后病理提示胃腸間質(zhì)瘤（高危型）。腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)提示腫瘤IV期。病人目前正在口服酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼）治療。

這篇文章是日本東海大學Oiso醫(yī)院TAKAYUKI TAJIMA醫(yī)生分享的小腸間質(zhì)瘤病例。作者在Discussion中特別指出：Torricelli-Bernoulli征多見于腫瘤直徑≥6cm的病例，而該病例腫瘤最大徑5.5cm，出現(xiàn)Torricelli-Bernoulli征比較罕見，也是這篇CASE最大的賣點，目前認為T-B征常見于腸道的平滑肌肉瘤和胃腸間質(zhì)瘤。Torricelli-Bernoulli征最早是由Fortman教授用于胃平滑肌肉瘤的描述，該征象最初源自意大利科學家Evangelista Torricelli在1643年描述的Torricelli定律，即將液體通過容器中孔口的流出速度和液體在孔口上方的高度聯(lián)系起來，隨后該定律被納入Bernoulli流體動力學方程中，后來CT表現(xiàn)為大于5cm的腫瘤內(nèi)可見壞死，與腸腔相通，氣體進入腫瘤內(nèi)，形成氣液平的這種征象定義為T-B征。由此可見日本人的工匠精神是不是比較執(zhí)著？