他汀是一種常見(jiàn)的藥物，有很多好處。當(dāng)發(fā)現(xiàn)其具有降血脂、保護(hù)血管、逆轉(zhuǎn)血管斑塊、保護(hù)神經(jīng)和防治腫瘤的作用時(shí)，他汀類(lèi)藥物逐步出現(xiàn)。

他汀類(lèi)藥物是萬(wàn)能藥嗎？神奇的藥？其實(shí)不是。凡事都有兩面性。它最終是一種藥物，而不是食物。還是有副作用的。它仍然有嚴(yán)格的適應(yīng)癥。嚴(yán)禁亂用。今天我們來(lái)統(tǒng)計(jì)一下他汀類(lèi)藥物的副作用。

首先，他汀類(lèi)藥物的四個(gè)副作用

1.高血糖

他汀類(lèi)藥物(尤其是大劑量的他汀類(lèi)藥物)可引起患者血糖異常，如空腹部血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等。

2011年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析(JAMA 2011，305: 2556)包括五項(xiàng)關(guān)于他汀類(lèi)藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果表明，與中等劑量的他汀類(lèi)藥物治療相比，大劑量的強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療增加了12%的新糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。這表明大劑量阿托伐他汀與血糖控制惡化有關(guān)。

長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物可能會(huì)增加新糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。大劑量他汀類(lèi)藥物對(duì)糖代謝的作用進(jìn)一步增強(qiáng)。這種不良反應(yīng)是他汀類(lèi)藥物的類(lèi)效應(yīng)，與使用哪種他汀類(lèi)藥物沒(méi)有直接關(guān)系。如果他汀類(lèi)藥物治療期間血糖升高，可以用非藥物或藥物治療。

臨床上無(wú)論是糖尿病高危人群還是已確診糖尿病的患者，只要有他汀類(lèi)治療的適應(yīng)癥，都必須積極應(yīng)用。對(duì)于這些患者，應(yīng)加強(qiáng)生活方式干預(yù)，特別是指導(dǎo)患者加強(qiáng)飲食控制，合理鍛煉，控制體重，以降低新糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.肌病

肌肉疾病可視為他汀類(lèi)藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為5%。肌肉疾病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與他汀類(lèi)藥物的劑量呈正相關(guān)，主要表現(xiàn)為肌痛或肌無(wú)力，伴有肌酸激酶(CK)升高，可達(dá)正常上限的10倍以上，也可出現(xiàn)發(fā)熱和全身不適。

如果沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)肌病，可能會(huì)導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭。

老年、女性、小體型、亞裔患者在接受他汀類(lèi)藥物治療時(shí)發(fā)生肌肉不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，在日常臨床工作中應(yīng)引起重視。由于遺傳背景不同，中國(guó)人對(duì)他汀類(lèi)藥物的耐受性較差。在相同劑量的他汀類(lèi)藥物下，中國(guó)患者患肌病的風(fēng)險(xiǎn)是歐洲患者的10倍。

因此，在確定他汀類(lèi)藥物的治療劑量時(shí)，必須充分考慮中國(guó)和歐美的民族差異，不應(yīng)盲目遵循其他國(guó)家的指南。當(dāng)與其他疾病共存時(shí)，患者對(duì)他汀類(lèi)藥物的耐受性也可能降低，從而增加肌肉不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。例如急性感染、甲狀腺功能減退、嚴(yán)重肝腎功能障礙、嚴(yán)重創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)、糖尿病、大手術(shù)等患者。，使用他汀類(lèi)藥物時(shí)也應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，必要時(shí)減少劑量甚至?xí)和Ｓ盟帯?/p>

3.異常肝酶

肝臟問(wèn)題是血清轉(zhuǎn)氨酶升高，轉(zhuǎn)氨酶的值通常隨著劑量的增加而增加。

他汀類(lèi)藥物引起的嚴(yán)重肝損害罕見(jiàn)且不可預(yù)測(cè)，發(fā)生率約為0.5-2%。因此，常規(guī)監(jiān)測(cè)肝酶似乎不能檢測(cè)或預(yù)防嚴(yán)重的肝損傷。建議服用他汀類(lèi)藥物前先檢測(cè)肝酶，然后在臨床需要時(shí)再進(jìn)行。同時(shí)，雖然他汀類(lèi)藥物存在肝酶異常的副作用，但肝功能異常并不是他汀類(lèi)藥物的禁忌癥。

臨床實(shí)踐中，從安全性角度考慮，轉(zhuǎn)氨酶輕度和中度升高不應(yīng)作為拒絕使用他汀類(lèi)藥物的依據(jù)。如果沒(méi)有器質(zhì)性肝損傷的證據(jù)，如肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高和/或凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，應(yīng)積極充分使用他汀類(lèi)藥物。他汀治療時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，服藥后4~8周復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶水平。只要后者沒(méi)有遞增(≥正常上限的3倍)，就應(yīng)繼續(xù)用藥。

對(duì)于肝功能異常的患者，應(yīng)明確具體原因。如果轉(zhuǎn)氨酶因嚴(yán)重肝病如活動(dòng)性肝炎而升高，不應(yīng)開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療。轉(zhuǎn)氨酶輕度至中度升高最常見(jiàn)的原因是非酒精性脂肪肝(即酒精等確定因素導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪沉積過(guò)多)。他汀類(lèi)藥物治療不僅安全有效，還能改善肝功能。根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南，單純輕度至中度轉(zhuǎn)氨酶升高而無(wú)其他肝損害證據(jù)(大部分屬于非酒精性脂肪性肝病)不是他汀類(lèi)藥物使用的禁忌癥。相反，由于非酒精性脂肪性肝病和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病有許多共同的病理生理機(jī)制，如胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂和脂質(zhì)過(guò)氧化，他汀類(lèi)藥物治療不會(huì)加重肝損傷，但具有潛在的治療作用。

4.記憶和認(rèn)知障礙

記憶和認(rèn)知障礙:服用他汀類(lèi)藥物時(shí)出現(xiàn)記憶和認(rèn)知障礙并不少見(jiàn)，但大多數(shù)醫(yī)生都忽略了這些現(xiàn)象。畢竟看起來(lái)不像高血糖、肌病、肝酶異常那么好找，后果也沒(méi)那么嚴(yán)重。癥狀一般比較輕微，停藥后可逆。

亞利桑那大學(xué)測(cè)試了1040種藥物，發(fā)現(xiàn)4種藥物可以引起神經(jīng)過(guò)程中的結(jié)節(jié)形成。這四種藥物就像綁在繩子上的珠子，是他汀類(lèi)藥物。神經(jīng)元中有一些不尋常的腫脹，研究人員稱(chēng)之為“串珠”效應(yīng)。停用他汀類(lèi)后珠子會(huì)消失。

他汀類(lèi)藥物的其他副作用還包括胃腸道反應(yīng)，如便秘、腹痛、腹脹和消化不良，也可能出現(xiàn)皮疹和頭痛，但大多數(shù)是輕度的，導(dǎo)致罕見(jiàn)的死亡病例?？赡軙?huì)有一些未知的副作用，因?yàn)樗婕暗阶罨A(chǔ)的脂質(zhì)代謝和碳水化合物代謝。除非需要，否則不能濫用。

總的來(lái)說(shuō)，這些副作用是肌病和肝酶異常，而高血糖、記憶和認(rèn)知障礙以及胃腸道反應(yīng)較少，需要注意。

二、他汀類(lèi)藥物的副作用怎么處理？

有各種副作用的時(shí)候，怎么辦？

雖然目前臨床上使用的降脂藥物種類(lèi)很多，但療效不如他汀類(lèi)藥物可靠?？陀^來(lái)說(shuō)，目前還沒(méi)有可以替代他汀類(lèi)藥物的藥物。除非確認(rèn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)且他汀類(lèi)藥物治療無(wú)法繼續(xù)，一般需要繼續(xù)治療。他汀類(lèi)藥物治療后，少數(shù)人會(huì)出現(xiàn)肝功能異常、肌肉疼痛等副作用，但在大多數(shù)情況下，這些副作用是輕微的，可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下解決。只有少數(shù)人不能忍受他汀類(lèi)藥物治療，所以我們也可以采取以下措施:

1、減量和間歇應(yīng)用；2.他汀類(lèi)藥物之間的轉(zhuǎn)換和應(yīng)用；3.非他汀類(lèi)降脂藥物的替代應(yīng)用；4.他汀類(lèi)藥物聯(lián)合降脂藥物；5.保護(hù)性藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

三、他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用注意事項(xiàng)

1.他汀類(lèi)藥物是最重要的降膽固醇藥物，目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他完全替代的藥物。目前國(guó)內(nèi)常用的調(diào)脂藥物主要有他汀類(lèi)、貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)、膽固醇吸收抑制劑等。國(guó)內(nèi)研制的以洛伐他汀為主要活性成分的血脂康，在臨床上也有廣泛應(yīng)用。雖然貝特類(lèi)和煙酸對(duì)血脂水平有有益的影響，但它們不能顯著降低主要心血管事件和全因死亡率。

2.長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物后膽固醇會(huì)降得太低嗎？在治療過(guò)程中，如果LDL-C減少到1毫摩爾/升以下，他汀類(lèi)藥物的劑量可以進(jìn)一步減少。但只要沒(méi)有不良反應(yīng)，所有患者都應(yīng)長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物。目前，對(duì)于LDL-C究竟能降多低還沒(méi)有共識(shí)?，F(xiàn)有研究表明，膽固醇越低，患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)越低。目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)將膽固醇降低到很低的水平會(huì)有不良影響，服用中等劑量的他汀類(lèi)藥物也不會(huì)將膽固醇降低到太低的水平，所以這個(gè)問(wèn)題不用擔(dān)心。服用他汀類(lèi)藥物將膽固醇降低到理想范圍后，繼續(xù)服用藥物是否會(huì)進(jìn)一步降低膽固醇？不，常規(guī)劑量的他汀類(lèi)藥物沒(méi)有這么強(qiáng)的作用，所以這種擔(dān)心是不必要的。

3.他汀類(lèi)藥物與其他藥物的相互作用是另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。他汀類(lèi)藥物與CYP450 3A4代謝的藥物相互作用，當(dāng)與CYP 3A4抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，它們會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。多種常用藥物會(huì)影響他汀類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，如鈣拮抗劑、卡維地洛、格列奈、胺碘酮、普羅帕酮、酮康唑、氟康唑、紅霉素、吉非羅齊。在使用他汀類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)盡可能避免上述藥物的聯(lián)合使用，在有必要使用他汀類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)評(píng)估是否有必要調(diào)整他汀類(lèi)藥物的種類(lèi)或劑量。

4.甲狀腺功能減退患者應(yīng)慎用他汀類(lèi)藥物。臨床或亞臨床甲狀腺功能減退癥在中國(guó)人，尤其是中年患者中很常見(jiàn)。很多患者因?yàn)椴恢匾曔@種疾病的篩查，無(wú)法及時(shí)確診。對(duì)于準(zhǔn)備開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療的患者，甲狀腺功能檢查應(yīng)是必要的評(píng)估項(xiàng)目之一。甲減患者應(yīng)先治療，甲狀腺功能糾正后開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療。否則可能導(dǎo)致肌肉酶嚴(yán)重升高，引起肌病。

5.老年人使用他汀類(lèi)藥物時(shí)要小心。他汀類(lèi)藥物對(duì)老年人的副作用發(fā)生率較高，應(yīng)引起重視。他汀類(lèi)藥物的類(lèi)型和劑量的選擇應(yīng)個(gè)體化，在監(jiān)測(cè)肝腎功能和肌酸激酶的前提下合理調(diào)整劑量。在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中或運(yùn)動(dòng)后不久出現(xiàn)肌肉無(wú)力、肌肉疼痛、肌肉無(wú)力、肌肉僵硬、肌肉痙攣等情況時(shí)，要及時(shí)就醫(yī)，并及時(shí)復(fù)查血清肌酸激酶水平。

6.他汀類(lèi)藥物禁忌癥:對(duì)他汀類(lèi)藥物過(guò)敏者；活動(dòng)性肝??；不明原因的肝轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)升高；孕婦和哺乳期婦女。

第四，他汀類(lèi)藥物的適用患者

上面提到了這么多副作用，要嚴(yán)格掌握他汀類(lèi)藥物的適應(yīng)癥，哪些患者需要服用他汀類(lèi)藥物？他汀類(lèi)藥物的基本作用是降低血脂，這也是心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的基石。適應(yīng)癥包括:易患心腦血管疾病的高危和極高危人群。極高危人群多為已患心腦血管疾病的患者，高危人群多為會(huì)患多種危險(xiǎn)因素的心腦血管疾病的患者，包括心腦血管動(dòng)脈硬化性狹窄、冠心病、腦梗塞、腦出血、下肢動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥等患者。

1.已發(fā)生冠心病(包括心肌梗塞)、腦梗塞、頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄超過(guò)50%。無(wú)論血脂水平如何，都應(yīng)服用他汀類(lèi)藥物，LDL-C應(yīng)降至1.8毫摩爾/升以下；

2.沒(méi)有冠心病的患者接受他汀類(lèi)藥物治療，LDL-C的總體控制目標(biāo)是

3.如果高血壓患者年齡超過(guò)45歲(男性)或55歲(女性)，且LDL-C超過(guò)2.6毫摩爾/升，則應(yīng)服用他汀類(lèi)藥物；

4.年齡≥40歲，LDL-C > 2.6毫摩爾/升的糖尿病或慢性腎病(三期或四期)患者需要他汀類(lèi)藥物。

......

他汀類(lèi)藥物主要應(yīng)用于腦卒中的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防藥物。我國(guó)是中風(fēng)大國(guó)，重要的危險(xiǎn)因素包括高脂血癥和動(dòng)脈硬化性狹窄。然而，我國(guó)血脂異常防治的現(xiàn)狀有三個(gè)低點(diǎn):知曉率為31%，治療率為19.5%，控制率為8.9%。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)長(zhǎng)期的病理過(guò)程。他汀類(lèi)藥物是目前唯一推薦的急性神經(jīng)保護(hù)藥物。他汀類(lèi)藥物具有神經(jīng)保護(hù)作用。發(fā)病前服用過(guò)他汀類(lèi)藥物的患者應(yīng)在急性期繼續(xù)使用他汀類(lèi)藥物。

一級(jí)預(yù)防:對(duì)于CNSR研究中的急性中風(fēng)患者，入院時(shí)使用他汀類(lèi)藥物(LDL-C劑量小于1.8毫摩爾/升)仍可有效降低一年死亡率。二級(jí)預(yù)防指南:2014年缺血性卒中指南指出，無(wú)論患者是否伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，無(wú)論LDL-C基線是高還是低，原則上應(yīng)在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上根據(jù)個(gè)體情況開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物，國(guó)內(nèi)卒中醫(yī)院使用他汀類(lèi)藥物超過(guò)90%。

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