全文1692字，4分鐘了解氟喹諾酮類應(yīng)慎用

氟喹諾酮市場會面臨滑鐵盧嗎？

近日，國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)發(fā)布了《關(guān)于修改氟喹諾酮類全身用藥說明書的公告》(2017年第79號)。

氟喹諾酮類全身用藥說明書增加了黑匣子警告，并對【適應(yīng)癥】、【不良反應(yīng)】和【注意事項】做了幾處修改。其中“不良反應(yīng)”增多，嚴重等重要不良反應(yīng)多達11起。

有分析師指出，黑盒警告通常放在手冊的開頭。雖然不禁止用藥，但會直接影響醫(yī)生用藥。

2013年6月，美國食品和藥物管理局向羥乙基淀粉(HES)發(fā)出黑匣子警告，2014年2月，CFDA跟進了這一監(jiān)管措施。但對銷售的影響是立竿見影的。根據(jù)Minenet的統(tǒng)計，2013年，羥乙基淀粉的銷量跌出了血液和造血系統(tǒng)藥物前10名。

警告級別不斷上升

根據(jù)CFDA的數(shù)據(jù)，自2003年以來，CFDA已經(jīng)發(fā)布了氟喹諾酮類藥物使用的風險警示，并通過多期《藥品不良反應(yīng)信息通報》對氟喹諾酮類藥物的嚴重不良反應(yīng)進行了警示。2011年，CFDA發(fā)布了第35期《藥品不良反應(yīng)信息通報》，題為《關(guān)注喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)》。2013年，當CFDA發(fā)布第58期藥品不良反應(yīng)通報時，其措辭變成了“嚴重不良反應(yīng)”?，F(xiàn)在，這種藥物的警戒級別是最高的——黑匣子警告。

根據(jù)CFDA公告，對系統(tǒng)性氟喹諾酮類增加黑盒預警的主要內(nèi)容如下

警告:嚴重不良反應(yīng)，包括肌腱炎、肌腱斷裂、周圍神經(jīng)病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響、重癥肌無力加重。

隨著氟喹諾酮類藥物(包括XXXX)的使用，據(jù)報道，殘疾和潛在的不可逆嚴重不良反應(yīng)同時發(fā)生(見[注意事項])，包括:

o肌腱炎和肌腱斷裂(參見[注意事項])

o周圍神經(jīng)病(參見[注意事項])

o中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響(見[注意事項])

當這些嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生時(見[注意事項])，應(yīng)立即停用XXXX，避免使用氟喹諾酮類藥物。

氟喹諾酮類藥物可能加重重癥肌無力患者的重癥肌無力癥狀。已知有重癥肌無力病史的患者應(yīng)避免使用XXXX(見[注意事項])。

由于氟喹諾酮類藥物(包括XXXX)的使用已報告出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)(見[注意事項])，XXXX應(yīng)用于具有以下適應(yīng)癥的患者，不含其他藥物:

o急性細菌性鼻竇炎(見[適應(yīng)癥]和[給藥和劑量])

o慢性支氣管炎急性發(fā)作(參考[適應(yīng)癥]和[給藥及劑量])

o單純性尿路感染(參考【適應(yīng)癥】和【給藥及劑量】)

o急性無并發(fā)癥膀胱炎(見[適應(yīng)癥]和[給藥和劑量])

拜耳要哭了

根據(jù)公告后的CFDA附件，簡志軍發(fā)現(xiàn)本次需要修改的藥品有124種，包括以下3個外資品種:

從上圖可以看出，拜耳是受黑匣子預警事件影響最大的一家，涉及兩個品種，鹽酸莫西沙星(貝福樂)和乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉(西普樂)。

百富樂是拜耳的明星產(chǎn)品，在抗感染藥物領(lǐng)域的銷售排名非?？壳啊?jù)公開信息，莫西沙星于2002年獲準進入中國市場。作為最先進的喹諾酮類藥物，隨著抗生素市場的快速發(fā)展，莫西沙星上市后成為增長最快的抗生素之一。

雖然限抗政策一度減少了莫西沙星的銷量，但據(jù)Minnet統(tǒng)計，2014年莫西沙星銷量逆勢增長，樣本醫(yī)院銷售額達到6.49億元，同比增長17%，近五年復合增長率為8%。

根據(jù)中國醫(yī)藥協(xié)會科技發(fā)展中心統(tǒng)計的樣本醫(yī)院全國藥品采購清單，貝爾維尤的市場排名、市場份額及增長率如下:

2016年，根據(jù)Minenet的統(tǒng)計，2016年公立醫(yī)院的市場規(guī)模為10240億。據(jù)醫(yī)藥學會科技發(fā)展中心統(tǒng)計，公立醫(yī)院全身性抗感染藥物使用比例為16.5%，即1689.6億，百富樂占0.40%，因此樣本醫(yī)院市場規(guī)模為6.75億，比2014年進一步增加。

Minenet表示，莫西沙星在樣本醫(yī)院的市場份額大部分被“百祿音樂”占據(jù)。由于莫西沙星巨大的市場容量和制藥公司仿制的熱情，CDE正在審核的莫西沙星有162家，有50多家企業(yè)在仿制。

至于其他品種的銷售情況，乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液是比較關(guān)注的品種。湖北省基本藥物采購中心披露的基本藥物銷售情況顯示，基層銷售乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液表現(xiàn)良好。

據(jù)統(tǒng)計，2016年1-9月，乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液在湖北省基本藥物采購配送總量中排名第二，采購金額達到6721.45萬，相當于每月746.83萬。據(jù)新康杰統(tǒng)計，湖北省醫(yī)院百強品種中，2016年乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液銷量1.37億，排名第50位?？梢娺@種藥無論在基層還是在三甲醫(yī)院都有很大的市場。

附件:全身使用的氟喹諾酮類藥物品種清單

附件:氟喹諾酮類藥物的11種不良反應(yīng)

1、殘疾和潛在不可逆的嚴重不良反應(yīng)

使用喹諾酮類藥物可導致同一患者不同器官系統(tǒng)的殘疾和潛在不可逆的嚴重不良反應(yīng)，通常包括肌腱炎、肌腱斷裂、關(guān)節(jié)痛、肌痛、周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(幻覺、焦慮、抑郁、失眠、嚴重頭痛和精神混亂)。

這些不良反應(yīng)可能在用藥后幾小時至幾周內(nèi)發(fā)生。沒有相關(guān)危險因素的任何年齡的患者都報告了這些不良反應(yīng)。

2.腱病和肌腱斷裂

氟喹諾酮類藥物會增加各個年齡段患者發(fā)生肌腱炎和肌腱斷裂的風險。這種不良反應(yīng)多發(fā)生在跟腱，跟腱斷裂可能需要手術(shù)修復。肩、手、肱二頭肌、拇指和其他腱點也有腱炎和腱斷裂的報道。

肌腱炎和肌腱斷裂可在開始用藥后幾小時或幾天，或治療結(jié)束后幾個月發(fā)生。肌腱炎和肌腱斷裂可以發(fā)生在兩側(cè)。這種風險在60歲以上的老年患者、服用皮質(zhì)類固醇的患者和接受腎臟、心臟或肺移植的患者中進一步增加。

可以獨立增加肌腱斷裂風險的因素包括劇烈的體力活動、腎衰竭和以前的肌腱疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎。在沒有上述危險因素的情況下，使用氟喹諾酮類藥物的患者也會出現(xiàn)肌腱炎和肌腱斷裂。

肌腱斷裂可能發(fā)生在治療過程中或治療后。也有治療結(jié)束幾個月后肌腱斷裂的報道?；颊叱霈F(xiàn)肌腱疼痛、腫脹、炎癥或斷裂后，停止使用本產(chǎn)品。出現(xiàn)肌腱炎或肌腱斷裂跡象后，應(yīng)建議患者休息，聯(lián)系醫(yī)生，改用非喹諾酮類藥物。有肌腱疾病或腱炎和肌腱斷裂史的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類藥物。

3.重癥肌無力加重

氟喹諾酮類藥物具有神經(jīng)肌肉阻斷活性，可能加重重癥肌無力患者的重癥肌無力癥狀。上市后嚴重不良事件，包括死亡和需要通氣支持，以及重癥肌無力患者與氟喹諾酮類藥物的使用有關(guān)。重癥肌無力患者應(yīng)避免使用。

4.延長的QT間期

部分氟喹諾酮類藥物可延長心電圖QT間期，少數(shù)患者可發(fā)生心律失常。在上市后監(jiān)測期間，接受氟喹諾酮類藥物的患者很少自發(fā)報告尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。

應(yīng)避免使用已知QT間期延長、未糾正的低鉀血癥的患者，以及使用ia類(奎尼丁、普魯卡因胺)和III類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物的患者。老年患者更容易出現(xiàn)藥物相關(guān)的QT間期。

5.變態(tài)反應(yīng)

有些患者在首次給藥后出現(xiàn)，有些反應(yīng)可能伴有心血管系統(tǒng)衰竭、意識喪失、刺痛、咽喉或面部水腫、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等。嚴重的過敏反應(yīng)需要用腎上腺素緊急治療。

當皮疹或任何其他過敏癥狀首次出現(xiàn)時，應(yīng)停止使用。必要時，可采取輸氧、靜脈注射類固醇、氣道管理(包括插管)等措施。

6.其他嚴重且可能致命的反應(yīng)

使用氟喹諾酮類藥物時，還報告了其他嚴重和潛在致命的事件。其中一些事件是由過敏引起的，而其他事件的病因不明。這些事件可能很嚴重，通常在多次給藥后發(fā)生。

臨床表現(xiàn)可能包括以下一種或多種癥狀:

發(fā)熱、皮疹、嚴重皮膚反應(yīng)(如中毒性表皮壞死松解癥、史蒂文斯-約翰遜綜合征)；脈管炎；關(guān)節(jié)痛；肌痛；血清學疾病；過敏性肺炎；間質(zhì)性腎炎；急性腎功能不全或腎功能衰竭；肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝衰竭；貧血包括溶血性貧血和再生障礙性貧血；血小板減少癥，包括血栓性血小板減少性紫癜；白細胞減少癥；粒細胞減少癥；全血細胞減少和/或其他血液異常。

出現(xiàn)皮疹、黃疸或任何其他過敏癥狀時，停止服藥并采取措施。

7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

據(jù)報道，氟喹諾酮類藥物的使用增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的風險，包括驚厥和顱內(nèi)壓升高(包括假性腦腫瘤)以及中毒引起的精神病。

氟喹諾酮類藥物的使用可能會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，包括焦慮、興奮、失眠、焦慮、噩夢、偏執(zhí)、頭暈、困惑、震顫、幻覺、抑郁和自殺的想法或行為。這些反應(yīng)可能發(fā)生在第一次用藥后。如果出現(xiàn)這些反應(yīng)，應(yīng)停止給藥并采取適當措施。

當利大于弊時，應(yīng)使用已知或疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如嚴重腦動脈硬化和癲癇)的患者或其他危險因素(如癲癇發(fā)作傾向或癲癇發(fā)作閾值降低)的患者。

8.周圍神經(jīng)病

據(jù)報道，使用氟喹諾酮的患者產(chǎn)生罕見的感覺或感覺運動軸突神經(jīng)病，其影響小和/或大軸突，導致異常的皮膚感覺、不敏感、觸摸疼痛和虛弱。對于一些患者來說，癥狀可能在服藥后不久出現(xiàn)，并且可能是不可逆的。

如果患者有周圍神經(jīng)病變的癥狀，包括疼痛、燒灼感、刺痛、麻木和/或虛弱，或其他感覺，包括輕觸、疼痛、溫度、位置和振動的變化，患者應(yīng)立即停止服藥。有周圍神經(jīng)病病史的患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類藥物。

9.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉

幾乎所有抗菌藥物中都有艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)的報道，其嚴重程度從輕度腹瀉到重度結(jié)腸炎不等?？股刂委煾淖兘Y(jié)腸正常菌群，導致艱難梭菌過度生長。

艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B是導致艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的原因。由高毒性梭菌引起的發(fā)病率和死亡率正在增加。這些感染的抗菌治療無效，可能需要結(jié)腸切除術(shù)?？股刂委熀蟪霈F(xiàn)腹瀉時，應(yīng)考慮CDAD的可能性。因為CDAD可能發(fā)生在用抗菌藥物治療兩個月后，所以有必要仔細詢問病史。

如果懷疑或確認艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，可能有必要停止使用非針對艱難梭菌的抗生素。適當補充液體和電解質(zhì)，補充蛋白質(zhì)，使用抗艱難梭菌的抗生素，出現(xiàn)臨床指征時進行手術(shù)評估。

10.干擾血糖

據(jù)報道，氟喹諾酮類藥物引起血糖紊亂(如癥狀性高血糖、低血糖)，多發(fā)生于同時服用降糖藥物(如格列本脲/格列本脲)或胰島素的糖尿病患者。因此，對于這類患者，建議密切監(jiān)測其血糖變化。如果患者在接受治療時出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并采取適當?shù)闹委煷胧?/p>

11.光敏性/光毒性

使用氟喹諾酮類抗生素后，暴露于日光或紫外線下會出現(xiàn)中度至重度光敏/光毒性。后者可能表現(xiàn)為過度的曬傷反應(yīng)(如灼熱感、紅斑、水皰、滲出、水腫)，多出現(xiàn)在暴露部位(通常為頸部“V”形區(qū)、前臂伸肌面和手背)。因此，應(yīng)避免過度暴露在光源下。當發(fā)生光毒性反應(yīng)時，應(yīng)停止用藥。

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