1李2宣建偉3

1.上海圣特尼制藥科技有限公司；

2.復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院；

3.中山大學(xué)醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)研究所

[摘要]目的比較重組人血小板生成素和白細(xì)胞介素-11治療化療后血小板減少癥的成本-效果。方法通過MEDLINE、EMBASE和Cochrane文庫的文獻(xiàn)檢索和專家問卷調(diào)查獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)，建立成本-效果分析模型，比較重組人血小板生成素和白細(xì)胞介素-11治療化療后血小板減少癥的成本-效果值。結(jié)果與白細(xì)胞介素-11相比，重組人血小板生成素可減少52%的嚴(yán)重血小板減少。重組人血小板生成素和白細(xì)胞介素-11治療化療后血小板減少癥的總費(fèi)用分別為8529.3元和6814.8元，費(fèi)用差異為1714.5元，增量成本-效果比為3297.0元/%，低于化療后血小板減少癥的平均治療費(fèi)用。重組人血小板生成素降價(jià)10%的敏感性分析表明模型結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)論與白介素-11治療化療后血小板減少癥相比，重組人血小板生成素具有更高的性價(jià)比優(yōu)勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】重組人血小板生成素；白介素-11；化療后血小板減少；成本效益分析

癌癥化療最常見的毒副作用之一是骨髓功能下降，導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少。近年來，隨著新藥的批準(zhǔn)，化療后中性粒細(xì)胞減少和貧血有所減少，而血小板減少仍然是一個(gè)重要的臨床問題，存在著未得到滿足的醫(yī)療需求。雖然血小板輸注可以提供暫時(shí)的解決辦法，但不能解決血小板減少的根本問題。管理化療相關(guān)的血小板減少癥通常涉及減少治療藥物的劑量或延遲治療。此外，血小板減少也會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，大大增加醫(yī)療費(fèi)用。自20世紀(jì)60年代以來，血小板減少癥和出血并發(fā)癥之間的高度相關(guān)性已得到證實(shí)。雖然血小板輸注可以降低嚴(yán)重出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但也存在其他潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括輸血反應(yīng)、細(xì)菌或病毒感染、宿主疾病感染和嚴(yán)重的同種異體免疫反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，美國(guó)因血小板減少癥增加的醫(yī)療費(fèi)用為1035 ~ 5328美元/次或周期。

重組人血小板生成素(rhTPO)在2014年版《中國(guó)腫瘤化療所致血小板減少癥診治專家共識(shí)》中被推薦為化療所致血小板減少癥的治療藥物[5]。是世界上第一個(gè)完成rhTPO臨床試驗(yàn)并獲準(zhǔn)上市的基因工程藥物，填補(bǔ)了骨髓三大血細(xì)胞系空的空白，具有促進(jìn)血小板生成的作用。

本研究以中國(guó)人群為背景，采用文獻(xiàn)檢索和全國(guó)專家調(diào)查的方法，對(duì)重組人血小板生成素治療化療所致血小板減少癥的成本-效果進(jìn)行比較分析。

1數(shù)據(jù)和方法

1.1研究方法

1.1.1文獻(xiàn)檢索

通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1989-2016年7月)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(1977-2016年7月)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫Pubmed(1979-2016年7月)發(fā)表的rhTPO和白介素-11(IL-11)治療實(shí)體瘤CIT的所有平行對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2專家咨詢

在正式調(diào)查前采訪臨床專家，演示問卷的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容。

1.1.3專家問卷調(diào)查

拜訪臨床專家，進(jìn)行問卷調(diào)查。問卷設(shè)計(jì)包括疾病概況、臨床診療及用藥費(fèi)用、常見藥物不良反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥治療費(fèi)用、嚴(yán)重不良反應(yīng)費(fèi)用。

問卷設(shè)計(jì)流程:通過文獻(xiàn)綜述和專家深度訪談設(shè)計(jì)問卷內(nèi)容；然后，選取武漢和廣州的四位專家進(jìn)行問卷預(yù)調(diào)查。根據(jù)專家反饋，進(jìn)一步完善問卷內(nèi)容和邏輯順序，最終確定調(diào)查用問卷版本。

專家選擇:研究者在三個(gè)一線城市(上海、北京、廣州)和三個(gè)二線城市(濟(jì)南、武漢、成都)進(jìn)行了專家抽樣調(diào)查。上述城市代表了不同的城市發(fā)展水平和地理分布。研究人員選取在上述城市三級(jí)甲等醫(yī)院工作，有10年以上CIT診療經(jīng)驗(yàn)，每年咨詢患者10余名，有重組人血小板生成素治療CIT臨床經(jīng)驗(yàn)的專家。

將原始問卷數(shù)據(jù)錄入Epidata 2.1b進(jìn)行檢查和清理，取中位數(shù)作為模型的計(jì)算值。

1.2成本效益模型的構(gòu)建

根據(jù)文獻(xiàn)檢索和專家問卷調(diào)查的結(jié)果，最終的成本效益模型如圖1所示。在模型基礎(chǔ)上，利用TREEAGE軟件繪制模型圖，利用Excel軟件對(duì)模型進(jìn)行編程并輸入數(shù)據(jù)，計(jì)算rhTPO治療腫瘤化療所致血小板減少癥的成本-效果。根據(jù)我國(guó)專家對(duì)腫瘤化療所致血小板減少癥的診治共識(shí)，臨床上只需對(duì)一級(jí)血小板減少癥保持密切觀察，只需對(duì)二級(jí)、三級(jí)、四級(jí)血小板減少癥進(jìn)行治療，因此本研究的模型圖如圖1所示。

2.2.2血小板減少癥的治療費(fèi)用(血小板輸注除外)

重組人血小板生成素和白細(xì)胞介素-11治療血小板減少癥的比例分別為39.7%和67.6%。四級(jí)分別為11.1%和35.2%，三級(jí)和四級(jí)血小板減少癥(不含血小板輸注)治療費(fèi)用分別為1093元和1741元(問卷計(jì)算)，因此總費(fèi)用分別為627.2元和1351.7元。見表3。

2.2.3血小板減少引起出血的治療費(fèi)用(血小板輸注除外)

根據(jù)問卷調(diào)查結(jié)果，ⅲ、ⅳ級(jí)體表出血患者的出血概率分別為5%和15%，ⅲ、ⅳ級(jí)器官出血患者的出血概率分別為1%和6%。根據(jù)兩種藥物治療CIT的概率可以得出，rhTPO治療體表出血和器官出血的概率分別為3.7%和1.1%，IL-11治療體表出血和器官出血的概率分別為8.7%和2.8%。根據(jù)問卷調(diào)查，兩個(gè)不同出血部位的治療費(fèi)用分別為1513元和7646元。所以在CIT的治療中，使用rhTPO治療出血的費(fèi)用是140.1元，而使用IL-11治療出血的費(fèi)用是345.7元。見表4。

2.2.4血小板輸注費(fèi)用

根據(jù)專家問卷調(diào)查結(jié)果，血小板輸注費(fèi)用由出血治療費(fèi)用和輸注費(fèi)用組成，次均血小板輸注費(fèi)用的計(jì)算涉及下一周期無效血小板輸注費(fèi)用。

2.2.4.1出血治療費(fèi)用

通過問卷調(diào)查獲得出血概率和出血治療費(fèi)用。根據(jù)重組人血小板生成素(rhTPO)和白細(xì)胞介素11(IL-11)治療的CITⅲ度和ⅳ度血小板減少癥的比例以及不同出血部位的出血概率，可以得出結(jié)論:重組人血小板生成素(rhTPO)治療CIT引起ⅲ度和ⅳ度表面出血的概率分別為2.0%和1.7%，ⅲ度和ⅳ度器官出血的概率分別為0.4%和0.7%。然而，用白介素-11治療CIT的概率為3.4%，5.3%，引起CIT誘導(dǎo)的ⅲ度和ⅳ度器官出血的概率為0.7%，2.1%(表5)。結(jié)合出血治療費(fèi)用(血小板輸注費(fèi)用除外)，rhTPO和IL-11治療CIT體表出血的平均費(fèi)用分別為55.2元和131.0元，治療器官出血的平均費(fèi)用分別為81.3元和213.2元。

2.2.4.2血小板平均輸注成本

根據(jù)問卷調(diào)查，下一周期化療失敗的概率分別為7.5%和10.0%，rhTPO輸注在三度和四度血小板減少癥中失敗的概率分別為3.0%和1.1%，IL-11輸注無效率分別為5.1%和3.5%(表6)。根據(jù)問卷調(diào)查結(jié)果分析，下一周期無效化療治療費(fèi)用為10 898元，因此TPO和IL-11治療CIT時(shí)，下一周期無效輸注費(fèi)用分別為445.5元和936.3元，總費(fèi)用為1381.7元。

根據(jù)問卷調(diào)查，單位血小板成本1800元，血小板輸注相關(guān)成本385元，血小板輸注風(fēng)險(xiǎn)成本2929元?？梢缘贸鼋Y(jié)論，亞平均血小板輸注費(fèi)用為5114元，而rhTPO和IL-11治療下一周期CIT化療無效費(fèi)用分別為445.4元和936.3元，因此rhTPO和IL-11治療血小板輸注總費(fèi)用分別為5559元

根據(jù)rhTPO和IL-11治療ⅲ、ⅳ度血小板減少癥的比例、血小板消耗量和使用概率(表6)，可以得出rhTPO和IL-11治療ⅲ、ⅳ度血小板減少癥的第二次平均血小板輸注概率分別為19.0%和48.7%，第二次平均血小板輸注費(fèi)用分別為1058.5元和2948.5元。此外，rhTPO和IL-11治療出血的總費(fèi)用分別為136.5元和344.2元，rhTPO和IL-11治療CIT的總輸注費(fèi)用分別為1195.0元和3292.7元。

2.2.5不良反應(yīng)成本

根據(jù)文獻(xiàn)綜述和專家調(diào)查，重組人血小板生成素和白細(xì)胞介素-11在治療CIT中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有發(fā)熱、頭痛、畏寒、嘔吐、肌肉關(guān)節(jié)痛、水腫、心臟毒性和結(jié)膜充血。各種不良反應(yīng)的發(fā)生率和治療費(fèi)用均來自問卷調(diào)查。通過總結(jié)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)重組人血小板生成素和白介素-11治療cit的不良反應(yīng)成本分別為6.2和5.33參見表7。

2.3醫(yī)療總費(fèi)用

根據(jù)以上分析，rhTPO和IL-11治療CIT的直接醫(yī)療總費(fèi)用為用藥費(fèi)用、血小板減少癥治療費(fèi)用(血小板輸注除外)、血小板減少癥治療費(fèi)用(血小板輸注除外)引起的出血、血小板輸注治療總費(fèi)用和不良反應(yīng)治療費(fèi)用之和(表8)。問卷調(diào)查顯示，rhTPO和IL-11治療CIT的平均比例分別為50%和50%，因此臨床治療CIT的平均總費(fèi)用為7672.1元。

2.4增量成本和效果的比較

從表1可以看出，與白介素-11相比，重組人血小板生成素治療嚴(yán)重血小板減少癥的療效較差，為52.0%。以上中，重組人血小板生成素和白介素-11治療重癥血小板減少癥的總成本差為1714.5元，增量成本-效果比(ICER)為3297.0元/%。根據(jù)本次問卷調(diào)查結(jié)果，門診治療CIT平均總費(fèi)用為7672.1元。所以rhTPO治療CIT是有成本效益的。

2.5敏感性分析

敏感性分析是指在分析中調(diào)整一個(gè)(或幾個(gè))變量的值，然后考察最終結(jié)果的變化范圍，從而了解研究結(jié)果的穩(wěn)定性和研究結(jié)論的保證程度[8]。本研究考慮了rhTPO降價(jià)10%和療效提高5%的模型結(jié)果。

場(chǎng)景一:基于rhTPO可能降價(jià)的事實(shí)，rhTPO降價(jià)10%，用靈敏度分析模型模擬降價(jià)。降價(jià)10%時(shí)，rhTPO的藥費(fèi)為5910.6元，治療CIT的總費(fèi)用為7879.0元。用白介素-11治療CIT的總醫(yī)療費(fèi)用不變，因此降低10%后的總費(fèi)用差為1064.2元，ICER為2046.5元/%。

場(chǎng)景二:假設(shè)rhTPO的療效提高5%，治療ⅲ級(jí)和ⅳ級(jí)血小板減少癥的療效分別為44.7%和16.1%，治療CIT的總費(fèi)用為9070.3元。IL-11對(duì)CIT的療效不變。療效提高5%后，總費(fèi)用差額為2255.4元，ICER為4337.3元/%，仍低于7672.1元。

模型的結(jié)果在降低成本和提高療效兩種情況下沒有變化，說明模型的結(jié)果是穩(wěn)定的，rhTPO治療血小板減少癥是有成本效益的。

3討論

根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的結(jié)果，rhTPO比IL-11具有更好的療效和安全性，在成本-效果分析方面有積極的研究成果。

RhTPO是近年來新發(fā)現(xiàn)的造血生長(zhǎng)因子，通過與其特異性受體MpI結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，參與巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟和分裂的全過程，形成功能性血小板，應(yīng)用一周后即可生效；而IL-11只作用于巨核細(xì)胞分化早期，應(yīng)用3周后才起作用。國(guó)內(nèi)外臨床研究證明，rhTPO肯定能刺激血小板形成，增加外周血小板數(shù)量，促進(jìn)化療后血小板恢復(fù)，患者耐受性好，安全性高。

白細(xì)胞介素-11是治療血小板減少癥的常用藥物，但不良反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)較高，如水腫、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、結(jié)膜充血和頭痛。在IL-11的使用過程中，部分患者還可能出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)痛、水腫、頭痛、注射部位疼痛、心律失常等不良反應(yīng)，而rhTPO很少出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。IL-11由于注射后液體潴留導(dǎo)致血容量增加，可誘發(fā)房性心律失常。因此，腎功能受損的患者應(yīng)慎用白介素-11，而老年患者或有心臟病史的患者應(yīng)慎用白介素-11。特別要注意IL-11治療過程中可能出現(xiàn)的心臟毒性，包括心源性暈厥、心動(dòng)過速、房性或室性心律失常等，會(huì)危及患者生命。

國(guó)產(chǎn)rhTPO與IL-11相比，能明顯降低血小板減少的程度和持續(xù)時(shí)間，更快地促進(jìn)血小板的恢復(fù)。而且患者的不良反應(yīng)輕微，安全性好。經(jīng)濟(jì)研究表明，重組人血小板生成素治療CIT的成本有限，療效和安全性更好[16]。在本研究中，ⅲ度和ⅳ度血小板減少癥的增量成本-效果比低于閾值，rhTPO在治療CIT中更具成本-效果。在研究中，使用一定量的重組人血小板生成素可以減少血小板輸注。鑒于血液制品來源有限、價(jià)格昂貴、存在感染風(fēng)險(xiǎn)，減少血液制品的使用可以相應(yīng)降低感染風(fēng)險(xiǎn)，減少患者不必要的治療費(fèi)用。

本研究的局限性在于缺乏參考數(shù)據(jù)，幾乎所有的成本數(shù)據(jù)都來自專家問卷訪談。雖然入選的專家都來自覆蓋全國(guó)各大城市的三級(jí)甲等醫(yī)院，但由于地區(qū)和個(gè)人的主觀影響，專家訪談的結(jié)果可能會(huì)有偏差。其他藥物可以在新藥上市前將經(jīng)濟(jì)學(xué)研究?jī)?nèi)容加入到臨床研究設(shè)計(jì)中，從而在臨床試驗(yàn)的同時(shí)收集現(xiàn)實(shí)世界中患者的實(shí)際成本數(shù)據(jù)，為后期的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。

4結(jié)論

rhTPO與IL-11相比，在治療化療后血小板減少癥方面具有成本效益優(yōu)勢(shì)，可減少血小板輸注次數(shù)，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

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作者簡(jiǎn)介:約翰·楊，社會(huì)醫(yī)學(xué)和健康管理碩士。研究興趣:健康經(jīng)濟(jì)學(xué)/藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。

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