“有效性90%”刷屏了。

北京時(shí)間11月9日晚間，一則重磅消息引爆全球市場(chǎng)：輝瑞和BioNTech聯(lián)合研發(fā)的mRNA新冠疫苗阻止了90%的新冠感染。

雙盲試驗(yàn)中，在第二次注射后7天，疫苗有效性超過90%，這意味著首次注射28天后就能達(dá)到保護(hù)效果。

除此之外，在安全性上，本次試驗(yàn)沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

輝瑞疫苗臨床研究與開發(fā)高級(jí)副總裁威廉稱，“這是關(guān)乎世界、美國(guó)和公共衛(wèi)生的新聞。”他說，這甚至比他所希望的最好結(jié)果還要好。BioNTech首席執(zhí)行官Ugur Sahin表示，由于此前預(yù)計(jì)第一批疫苗的有效性在60％到70％之間，因此“有效性超過90％是非同尋常的”。

……

輝瑞是誰？輝瑞不但是偉哥的發(fā)明者，還是量產(chǎn)青霉素的功臣，奠定了可口可樂發(fā)展的基礎(chǔ)。輝瑞的發(fā)家史，就是現(xiàn)代制藥業(yè)的縮影，也折射出今天大型藥企的關(guān)鍵難題。

以下原文發(fā)表于2019年2月，作者陶旖潔。

有著170年歷史的輝瑞和Charles Pfizer，以及那座紅磚房，來源：輝瑞

剛起步的輝瑞主要銷售高質(zhì)量的化學(xué)品。當(dāng)時(shí)的美國(guó)人飽受腸道寄生蟲之苦，而驅(qū)蟲藥山道年雖然藥效好，味道卻很苦。身為糖果商的Charles Erhart成功地改制了山道年，把它和杏仁太妃糖混合調(diào)制。新的山道年一炮走紅，輝瑞的發(fā)展軌跡就此確定。

沒過多久，1861年，美國(guó)南北戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)。戰(zhàn)爭(zhēng)對(duì)藥品的需求不亞于軍火，輝瑞抓住了機(jī)會(huì)，向北軍提供酒石酸、碘、嗎啡和氯仿等產(chǎn)品。1868年，輝瑞的營(yíng)收比戰(zhàn)前翻了一倍，生產(chǎn)線也大幅擴(kuò)張。

1891年，Charles Erhart逝世；1906年，Charles Pfizer也離開人世。當(dāng)時(shí)輝瑞的員工數(shù)約為200名。

02

檸檬酸、維生素到青霉素

輝瑞在19世紀(jì)雖然保持著穩(wěn)步擴(kuò)張，卻并沒有取得突破性的進(jìn)展。拐點(diǎn)由發(fā)酵技術(shù)貢獻(xiàn)，它不但讓輝瑞順利量產(chǎn)對(duì)飲料行業(yè)至關(guān)重要的檸檬酸，還為輝瑞的抗生素生產(chǎn)打下了基石。

輝瑞在布魯克林工廠中發(fā)酵生產(chǎn)檸檬酸，來源：輝瑞

1880年，輝瑞已經(jīng)是美國(guó)領(lǐng)先的檸檬酸制造者，當(dāng)時(shí)可口可樂、百事可樂以及胡椒博士等新型飲料廣受歡迎，檸檬酸需求激增。但是當(dāng)時(shí)輝瑞需要從意大利進(jìn)口生產(chǎn)檸檬酸的原材料——酸橙。但是一戰(zhàn)爆發(fā)讓原料供應(yīng)受到了重要限制。

改變來自食品化學(xué)家James Currie。這名博士最開始希望通過發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)羅克福藍(lán)霉干酪，但并沒有成功；他又開始研究發(fā)酵生產(chǎn)草酸，也沒有成功。不過，在研究生產(chǎn)草酸的過程中，一種副產(chǎn)品引起了他的注意：檸檬酸。

James Currie帶著這項(xiàng)副產(chǎn)品的發(fā)現(xiàn)接洽了輝瑞。按他的說法，1917年，在與時(shí)任輝瑞董事會(huì)主席John Anderson會(huì)面時(shí)，John Anderson把他介紹給了另一名輝瑞高管，并稱“我想Currie博士有些有意思的東西”。

James Currie，來源：美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)

James Currie帶著一名16歲的助手Jasper Kane進(jìn)入了輝瑞，并在1919年發(fā)現(xiàn)了將糖轉(zhuǎn)化為檸檬酸的途徑。1919年到1920年，檸檬酸的價(jià)格從每磅1.25美元，降到了每磅20美分。檸檬酸產(chǎn)量飛躍式增長(zhǎng)，生產(chǎn)也不再依賴檸檬等水果。這為日后飲料行業(yè)的崛起奠定了基礎(chǔ)。

發(fā)酵生產(chǎn)檸檬酸的技術(shù)雖然沒有申請(qǐng)專利，但它是輝瑞的企業(yè)機(jī)密。檸檬酸很快成為輝瑞的主打產(chǎn)品，驅(qū)動(dòng)了接下來十年間的增長(zhǎng)。1929年，輝瑞幾乎壟斷了市面上所有的檸檬酸生產(chǎn)，規(guī)模高達(dá)1000萬磅。

1936年，輝瑞推出了通過發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)的維生素C，并在1938將其擴(kuò)展到維生素B2，戰(zhàn)后又生產(chǎn)出了B12。這些都是當(dāng)時(shí)的新興化學(xué)品，輝瑞也因此成為了領(lǐng)先的維生素產(chǎn)品供應(yīng)商。

輝瑞在發(fā)酵技術(shù)上的豐富經(jīng)驗(yàn)，還讓這家公司獲得了青霉素生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。1928年，英國(guó)科學(xué)家弗萊明幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)了青霉素。這是20世紀(jì)最重要的藥物，但由于分化提純困難，青霉素一直沒有得到重視。

二戰(zhàn)期間，英國(guó)傷亡慘重，英國(guó)政府向美國(guó)求助，希望共同探索量產(chǎn)青霉素的方法。考慮到輝瑞此前量產(chǎn)檸檬酸的經(jīng)驗(yàn)，美英政府在1941年接洽了輝瑞，默沙東、和鉑以及施貴寶也參與到了青霉素的生產(chǎn)研究中。

1944年，青霉素大規(guī)模量產(chǎn)順利實(shí)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)一天的產(chǎn)量往往能超過1943年全年的產(chǎn)量。輝瑞成為發(fā)酵生產(chǎn)青霉素的領(lǐng)頭羊，到1945年，輝瑞的青霉素產(chǎn)量已經(jīng)超過了全世界產(chǎn)量一半。二戰(zhàn)期間，輝瑞向盟軍提供了大量青霉素，諾曼底戰(zhàn)役期間，盟軍攜帶的青霉素有90%來自輝瑞。

二戰(zhàn)期間宣傳青霉素的雜志插圖，來源網(wǎng)絡(luò)

03

一個(gè)重要決定

運(yùn)用青霉素生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)，輝瑞進(jìn)一步生產(chǎn)出了其他抗生素。1949年，在嘗試了上萬種土壤樣本后，輝瑞的科學(xué)家們終于在美國(guó)中西部的土壤中發(fā)現(xiàn)了一種物質(zhì)，能有效對(duì)抗多種致命細(xì)菌，這就是土霉素。

當(dāng)時(shí)輝瑞做出了一個(gè)重要決定?！拔覀冏约簛礓N售土霉素，如果需要，那我們就進(jìn)入制藥行業(yè)?！睍r(shí)任輝瑞總裁John Smith對(duì)自己的接班人John Mckeen這樣說到。這一決策面臨不小的風(fēng)險(xiǎn)，之前幫助輝瑞銷售產(chǎn)品的公司，都將成為輝瑞的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

不過最終的結(jié)果證明，這是一個(gè)成功的決策。土霉素讓輝瑞成功地“點(diǎn)土成金”。1950年，輝瑞的總銷量達(dá)到6000萬美元，土霉素用不到6個(gè)月的時(shí)間就拿到了FDA的許可，并在兩年里貢獻(xiàn)了42%的營(yíng)收。

土霉素是輝瑞獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)抗生素，也標(biāo)志著輝瑞從一開始的精細(xì)化學(xué)品公司，逐漸過渡為今天的制藥公司輝瑞。1953年，輝瑞的銷售團(tuán)隊(duì)已經(jīng)增長(zhǎng)到了1300人。

1954年四環(huán)素面世，手握兩種關(guān)鍵抗生素，輝瑞決定進(jìn)軍歐洲。對(duì)于一個(gè)小型美國(guó)公司，海外擴(kuò)張也是一個(gè)冒險(xiǎn)舉動(dòng)，但其他市場(chǎng)的吸引力堅(jiān)定了輝瑞的擴(kuò)張信念。1957年，輝瑞在英國(guó)的實(shí)驗(yàn)室正式啟動(dòng)，這個(gè)實(shí)驗(yàn)室在后來的歲月里為輝瑞貢獻(xiàn)了不少重要藥物，包括偉哥和降壓藥絡(luò)活喜。

1958年，輝瑞推出了自己的第一種非抗生素小分子藥物，用于治療糖尿病的特泌胰。這一藥物半衰期較長(zhǎng)，用藥也較為方便，推出后也獲得了商業(yè)成功。

04

策略轉(zhuǎn)變

1960年代是制藥企業(yè)掀起多元化潮流的年代。與其他藥企一樣，輝瑞擔(dān)憂自身作為一家制藥公司的前景，一邊持續(xù)推進(jìn)藥物研發(fā)，另一邊開啟業(yè)務(wù)多元化，啟動(dòng)了包括剃須膏，護(hù)手霜和化妝品等近30種非制藥業(yè)務(wù)。那是輝瑞歷史上產(chǎn)品最多元的時(shí)期，從藥品到香水，從石油到寵物產(chǎn)品，輝瑞的產(chǎn)品線上琳瑯滿目。

多元化讓輝瑞達(dá)成了看似不可能的“5X5”目標(biāo)，即到1965年，銷量達(dá)到5億美元。

上世紀(jì)70年代輝瑞旗下的Skinny Dip香水，來源網(wǎng)絡(luò)

長(zhǎng)期來看，多元化帶來的增長(zhǎng)還是對(duì)制藥企業(yè)的研發(fā)創(chuàng)新有重要意義的，當(dāng)年多數(shù)的純藥企最終都被競(jìng)爭(zhēng)者并購(gòu)。不過，多元化帶來的另一個(gè)直接結(jié)果就是，到了1970年代，藥企的研發(fā)支出被顯著壓縮。

輝瑞在這時(shí)候迎來了一名重要的掌門人。當(dāng)時(shí)新上任的輝瑞CEO Edward Pratt強(qiáng)烈支持研發(fā)，而在他擔(dān)任輝瑞CEO的20年間，輝瑞正式從多元化的制造業(yè)公司，轉(zhuǎn)變成了一家基于研究的藥企。

Edward Pratt把研發(fā)預(yù)算從銷量的5%，提高到了15-20%。70年代到90年代，輝瑞的營(yíng)收從10億美元增長(zhǎng)到70億美元，研發(fā)預(yù)算卻從1971年的800萬美元增長(zhǎng)到1981年的1.79億美元，再增加到1991年的7.57億美元。

得益于此，上世紀(jì)八九十年代，輝瑞的研究團(tuán)隊(duì)極其富有成效。1982年，輝瑞推出消炎藥Feldene，這是輝瑞第一個(gè)銷量達(dá)到10億美元的產(chǎn)品，也是當(dāng)時(shí)全球銷量最高的處方消炎藥。1992年推出的降壓藥絡(luò)活喜，在1999年全球銷量超過30億美元。

要論輝瑞的爆款，還要數(shù)20世紀(jì)末1998年面世的Viagra——無人不知的小藍(lán)片。20多年來，偉哥一直是輝瑞的穩(wěn)定收入來源。偉哥的誕生也是一場(chǎng)意外——其有效成分西地那非，原本是為了心血管疾病而設(shè)計(jì)，緩解高血壓和心絞痛。

“小藍(lán)片”因其外形得名，來源：視覺中國(guó)

西地那非對(duì)擴(kuò)張心血管的藥效不太明顯，輝瑞已經(jīng)打算要放棄這一藥物了。但在1990年代的臨床試驗(yàn)階段，意外地在男性試驗(yàn)者身上發(fā)現(xiàn)了有趣的副作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)者在領(lǐng)過試藥之后都不愿意交出余下的藥物。

護(hù)士們發(fā)現(xiàn)，許多男性試驗(yàn)者接受護(hù)士檢查時(shí)都趴著，一名細(xì)心的護(hù)士上報(bào)了這一點(diǎn)，稱男士們?yōu)椴鸲鴮擂巍Ｎ鞯啬欠轻尫乓谎趸?、擴(kuò)張血管的作用，反而對(duì)另一個(gè)部位更有效。1998年3月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)偉哥上市，首個(gè)口服陽(yáng)痿藥品聲名大噪。

偉哥是當(dāng)時(shí)上市后銷量增長(zhǎng)最快的處方藥。1998年4月，超過20萬名醫(yī)生，為300萬患者開出了超過700萬張?zhí)幏?，涉及的偉哥產(chǎn)品高達(dá)5000萬片。1998年底，偉哥已經(jīng)登陸了40個(gè)國(guó)家，當(dāng)年輝瑞的營(yíng)收達(dá)到232億美元。

而就在偉哥之后，輝瑞也開始走上了與以往略有不同的一條運(yùn)營(yíng)之路——用并購(gòu)來?yè)Q得暢銷藥品。

05

規(guī)模至上

輝瑞很快進(jìn)入了規(guī)模大于一切的狀態(tài)。2000年，輝瑞斥資900億美元買下了華納蘭伯特，這是當(dāng)時(shí)規(guī)模最大的一筆收購(gòu)之一。通過這筆交易，輝瑞把降脂藥立普妥納入麾下，這是制藥界最暢銷的處方藥之一，也是醫(yī)藥史上第一個(gè)銷量突破百億美元的藥物。

當(dāng)時(shí)輝瑞股價(jià)卻因此不振，一部分批評(píng)觀點(diǎn)認(rèn)為，輝瑞在立普妥的庇佑下，失去了研發(fā)的動(dòng)力。事實(shí)上，這也是輝瑞缺乏重磅藥物產(chǎn)出后，選擇的發(fā)展路徑。尤其是21世紀(jì)初FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)目急劇減少，大型藥企都不得不想辦法渡過難關(guān)。

數(shù)據(jù)來源：FDA

2003年，輝瑞以600億美元收購(gòu)法瑪西亞。完成對(duì)法瑪西亞的收購(gòu)后，輝瑞的市場(chǎng)份額上升到11%，比排在第二的葛蘭素史克高出50%。2004年，輝瑞被納入道瓊斯工業(yè)平均指數(shù)。

輝瑞看上的是法瑪西亞的關(guān)節(jié)炎藥物Celebrex，但是，Celebrex并沒有成為第二個(gè)立普妥。2004年，輝瑞宣布高劑量使用Celebrex可能會(huì)增加心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

在這兩起大規(guī)模并購(gòu)之后，時(shí)任輝瑞CEO仍然表示，并購(gòu)不是輝瑞的主要策略，該公司希望通過投入研發(fā)和合作來實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)。的確，輝瑞的研發(fā)投入仍然在跟隨營(yíng)收擴(kuò)張而迅速增長(zhǎng)，2000年研發(fā)費(fèi)用在營(yíng)收中的占比上升到16.8%。但是大量的投入并沒有換來對(duì)等的回報(bào)，21世紀(jì)初輝瑞平均每項(xiàng)專利消耗的研發(fā)費(fèi)用，遠(yuǎn)高于默沙東、禮來等同行公司。

2009年，輝瑞以680億美元收購(gòu)惠氏，這鞏固了輝瑞的頭把交椅。偉哥的專利已經(jīng)到期，輝瑞現(xiàn)在賣得最好的是最初由惠氏研制的肺炎疫苗Prevnar 13。這也是全世界最暢銷的疫苗，輝瑞在2009年收購(gòu)惠氏后，將這一疫苗收入囊中。

Prevnar 13的專利要到2026年才到期，輝瑞還有7年時(shí)間可以端穩(wěn)這只鐵飯碗。此前Prevnar 13的價(jià)格每年上漲5-8%，在2010到2017年間累計(jì)上漲了超過50%。

進(jìn)入21世紀(jì)的第二個(gè)十年，輝瑞仍在繼續(xù)著并購(gòu)之路。但是，除了收購(gòu)惠氏后的兩年以外，輝瑞近15年來的營(yíng)收水平基本穩(wěn)定在500億美元附近。——這也是整個(gè)制藥行業(yè)的真實(shí)寫照。

數(shù)據(jù)來源：輝瑞

2015年，輝瑞以170億美元收購(gòu)了赫升瑞，該公司主要業(yè)務(wù)為無菌注射仿制藥和生物仿制藥。在輝瑞已有的仿制藥基礎(chǔ)上，赫升瑞幫助擴(kuò)大了輝瑞在仿制藥市場(chǎng)的份額。

2016年8月，輝瑞擊敗眾多競(jìng)標(biāo)企業(yè)，以140億美元現(xiàn)金收購(gòu)了美國(guó)抗癌藥生產(chǎn)商Medivation，一舉成就了輝瑞在腫瘤領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

不過，輝瑞有兩筆更大規(guī)模的并購(gòu)交易沒有如愿以償：2014年希望以1180億美元收購(gòu)阿斯利康，但被后者認(rèn)為報(bào)價(jià)過低；2016年希望以1600億美元收購(gòu)艾爾建，最終因美國(guó)財(cái)政部抑制通過并購(gòu)實(shí)現(xiàn)稅負(fù)倒置交易的規(guī)定而取消。

06

走向未來：難以起舞的大象困境

大象難以翩翩起舞，輝瑞亦不例外。偉哥橫空出世后，輝瑞的新藥研發(fā)再也沒有再現(xiàn)往日佳績(jī)，到了今天更是面臨尾大不掉的困境。這或許是輝瑞21世紀(jì)一心做大的原因之一——在研發(fā)遇到瓶頸時(shí)，只能通過并購(gòu)來獲得相對(duì)優(yōu)勢(shì)。

在藥企看來，做大規(guī)模的邏輯是成立的：收入上升了，對(duì)應(yīng)的研發(fā)開支也就隨之上升，公司也就因此有可能研發(fā)出更多新藥。在2018年的財(cái)富世界500強(qiáng)公司中，制藥公司只有11家，但它們的銷售規(guī)模優(yōu)勢(shì)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于身后的中小藥企。

數(shù)據(jù)來源：《財(cái)富》雜志

15-20%的研發(fā)費(fèi)用比例是制藥行業(yè)的普遍水平，但是，盡管大公司研發(fā)開支高企，他們每年獲批的新分子實(shí)體藥物數(shù)目，都是差不多的。在研發(fā)收效甚微的年代里，全球制藥行業(yè)在2010年出現(xiàn)了首次研發(fā)經(jīng)費(fèi)下調(diào)。

輝瑞削減研發(fā)費(fèi)用的幅度更加驚人，2013年，該公司研發(fā)費(fèi)用/營(yíng)收的比例下降到了不到13%。

自那以后，盡管FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)目重新開始上升，但得益的并不包括行業(yè)里的“大象”們。2010年以來，生物制藥公司的研發(fā)回報(bào)率節(jié)節(jié)下滑，2018年頭部12家藥企的回報(bào)率降低到只有1.9%。

德勤的研究發(fā)現(xiàn)，更專業(yè)化、規(guī)模更小的公司要比大公司的表現(xiàn)更好，它們面對(duì)特定的目標(biāo)客戶，需求明確，背負(fù)的研發(fā)成本也更低。而大公司有更多的基礎(chǔ)設(shè)施需要維護(hù)，反而面臨更大的“研發(fā)危機(jī)”，更需要找到提高效率的途徑。

這也是整個(gè)制藥行業(yè)的困境：科研是這個(gè)行業(yè)的基礎(chǔ)，但是研發(fā)危機(jī)需要合理的商業(yè)模式來拯救。監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)新藥越來越謹(jǐn)慎，而目前的藥企普遍依賴專利保護(hù)期，研發(fā)遇上瓶頸，舊藥的專利不斷過期，新藥沒能及時(shí)補(bǔ)上，成本上升，行業(yè)前景進(jìn)一步黯淡。

藥企仍然有很多種可能的方法，來用好研發(fā)經(jīng)費(fèi)、提高生產(chǎn)率。例如實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)流程自動(dòng)化來降低人力成本，引入深度學(xué)習(xí)技術(shù)幫助提高成功率，建設(shè)起類似于開源社區(qū)那樣的研發(fā)社區(qū)?；蛘叻植鹫麄€(gè)研發(fā)鏈條，把早期試水、中后期臨床試驗(yàn)和銷售區(qū)分開來，成為一個(gè)個(gè)小而高效的組織，各司其職。

今天的制藥行業(yè)仍然相當(dāng)保守。做大規(guī)模的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)不那么明顯，甚至還在抑制更多的創(chuàng)新。隨著規(guī)模溢價(jià)越來越低，類似輝瑞這樣的“大象”們，有必要引領(lǐng)行業(yè)進(jìn)行一次必要的“轉(zhuǎn)身”。

參考資料：

Joseph G. Lombardino，A Brief History of Pfizer Central Research，2000

Carl Kaiser，Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health，2000

John Simons，King of the Pill，F(xiàn)ortune，March 2003

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