在過去的幾十年里，人們逐漸意識到，蛋白酶體在某些癌癥類型中可以成為潛在的成藥靶點(diǎn)。2003年，首款蛋白酶體抑制劑獲批上市。隨后，這一領(lǐng)域陷入了接近10年的沉默，直到2012年，第二款針對這一復(fù)合體的新藥才來到患者身邊。這類新藥能治療怎樣的疾??？它有怎樣的瓶頸？未來的研發(fā)潛力又是如何？在這篇文章中，我們將為各位讀者整理相關(guān)的數(shù)據(jù)。

什么是蛋白酶體？

在細(xì)胞內(nèi)，每時每刻都會合成大量新的蛋白質(zhì)，也有大量舊的蛋白質(zhì)會被降解。為了維持細(xì)胞的正常工作，蛋白質(zhì)水平的動態(tài)穩(wěn)定至關(guān)重要。在細(xì)胞內(nèi)，大部分蛋白是由泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解的——細(xì)胞如果覺得一個蛋白已經(jīng)失去了作用，就會給它打上泛素的“標(biāo)簽”。這就好像是快遞單一樣，把蛋白送往蛋白酶體這個“垃圾處理廠”。在那里，蛋白質(zhì)會被降解成多肽，供細(xì)胞重復(fù)利用。

▲蛋白酶體的作用機(jī)理（圖片來源：參考資料[1]）

治療癌癥的革命性新藥

多發(fā)性骨髓瘤是蛋白酶體抑制劑可以大展身手的疾病領(lǐng)域。人們發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對蛋白酶體的活性有很高的依賴性——這些細(xì)胞會產(chǎn)生大量異常蛋白，為細(xì)胞帶來了巨大的壓力。因此，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞會開足蛋白酶體工廠的馬力，清除體內(nèi)的異常蛋白。如果我們抑制蛋白酶體的功能，就會讓癌細(xì)胞不堪重負(fù)，最終崩潰和死亡。

在實(shí)際應(yīng)用中，蛋白酶體抑制劑的效果可謂是“革命性”。2003年，美國FDA批準(zhǔn)了第一款蛋白酶體抑制劑bortezomib。它能將多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期提高2-3倍！

獲批的蛋白酶體抑制劑

目前，一共三款蛋白酶體抑制劑得到了美國FDA的批準(zhǔn)，它們分別是：

新藥名稱：Velcade（bortezomib）

研發(fā)公司：Millennium Pharmaceuticals

上市年份：2003

作用機(jī)理：Bortezomib中的硼原子能結(jié)合26S蛋白酶體的催化位點(diǎn)，抑制其活性。

新藥名稱：Kyprolis（carfilzomib）

研發(fā)公司：Onyx Pharmaceuticals

上市年份：2012

作用機(jī)理：Carfilzomib能不可逆地結(jié)合20S蛋白酶體，抑制它的胰凝乳蛋白酶活性。

新藥名稱：Ninlaro（ixazomib）

研發(fā)公司：武田（Takeda）

上市年份：2015

作用機(jī)理：Ixazomib可選擇性地結(jié)合蛋白酶體的PSMB5亞基，抑制它的活性。從機(jī)理上看，ixazomib與bortezomib較為一致。但ixazomib是首款可口服的蛋白酶體抑制劑。

蛋白酶體抑制劑研發(fā)管線

Clinicaltrials.gov的數(shù)據(jù)表明，數(shù)款蛋白酶體抑制劑正在臨床研究之中。它們有望在未來進(jìn)一步擴(kuò)充這類新藥的數(shù)量。

新藥名稱：Marizomib

研發(fā)公司：Celgene

臨床階段：3期

治療疾?。耗z質(zhì)母細(xì)胞瘤

作用機(jī)理：Marizomib是一種全新的蛋白酶體抑制劑，可以透過穿透血腦屏障進(jìn)入大腦。它能夠抑制蛋白酶體的所有三個亞基。最初，它曾用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。在Celgene收購這款藥物后，決定將其用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。

新藥名稱：Oprozomib

研發(fā)公司：Amgen

臨床階段：1/2期

治療疾病：多發(fā)性骨髓瘤

作用機(jī)理：Oprozomib也是一款口服的蛋白酶體抑制劑，它能抑制蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶活性。

蛋白酶體抑制劑的耐藥性

由于作用機(jī)理較為單一，蛋白酶體抑制劑也容易產(chǎn)生耐藥性。一般來說，蛋白酶體抑制劑的耐藥性可以分為以下幾種：基因突變導(dǎo)致蛋白酶體與抑制劑的結(jié)合能力下降；基因突變導(dǎo)致蛋白酶體亞基表達(dá)量上升，讓抑制劑失去效果；特定蛋白的表達(dá)讓抑制劑在癌細(xì)胞周圍的濃度下降。

蛋白酶體抑制劑的組合療法

為了進(jìn)一步提高蛋白酶體抑制劑的療效，諸多醫(yī)藥公司正在開發(fā)組合療法，常見組合為與來那度胺和地塞米松聯(lián)用。此外，BCL-2抑制劑Venetoclax、免疫調(diào)節(jié)劑Pomalyst、CD319抑制劑Empliciti、乃至PD-1抑制劑也都是可用的選擇。

另外一些組合療法則包括了新穎的藥物或醫(yī)療設(shè)備，譬如HIV蛋白酶抑制劑nelfinavir、抗腫瘤電場設(shè)備Optune也有望與蛋白酶體抑制劑形成組合。

隨著人們對于疾病成因了解的逐漸加深，可以想象，蛋白酶體作為一類重要靶點(diǎn)，未來有望在更多疾病領(lǐng)域展現(xiàn)自己的潛力。無論是血液癌癥還是實(shí)體腫瘤，我們期待蛋白酶體抑制劑能為患者帶來新的希望。

參考資料：

[1] Overview of Proteasome Inhibitor-Based Anti-cancer Therapies: Perspective on Bortezomib and Second Generation Proteasome Inhibitors versus Future Generation Inhibitors of Ubiquitin-Proteasome System

[2] Multiple Myeloma Drugs and Chemotherapy – 紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心

[3] Multiple myeloma – 梅奧診所

[4] Clinicaltrials.gov

[5] The resistance mechanisms of proteasome inhibitor bortezomib