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“網(wǎng)上很多人在看安慰劑對照組的數(shù)據(jù)，覺得6個(gè)月是個(gè)奇怪的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。其實(shí)反映了阿爾茨海默病患者如果不治療，隨著安慰劑效應(yīng)的降低，會逐漸恢復(fù)其病理狀態(tài)。從這個(gè)圖中可以明顯看出，GV-971從治療第4周起就有顯著效果，可以順利改善患者的認(rèn)知狀態(tài)。”12月7日下午，治療阿爾茨海默病新藥GV-971首席科學(xué)家、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員耿美玉在第七屆上海院士專家峰會上發(fā)表演講。她還透露，她將于12月20日向國家藥品監(jiān)督管理局提交完整的2年大鼠致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

有條件上市審批的內(nèi)涵是什么？

2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了治療阿爾茨海默病新藥—一期的上市申請，填補(bǔ)了空17年沒有新藥在該領(lǐng)域上市的空白。

“有條件批準(zhǔn)上市，是指GV-971在上市后3個(gè)月內(nèi)提交完整的2年大鼠致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。”耿美玉介紹，除了12月20日向國家藥品監(jiān)督管理局提交完整的2年致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，他們還在繼續(xù)研究該藥物的藥理機(jī)制和長期安全性和有效性。

其中，我國上市后臨床研究計(jì)劃包括:80個(gè)中心12個(gè)月雙盲試驗(yàn)，3000例輕中度阿爾茨海默病患者6個(gè)月開放試驗(yàn)。

國際臨床研究項(xiàng)目包括:一項(xiàng)為期12個(gè)月的雙盲試驗(yàn)和一項(xiàng)為期6個(gè)月的開放試驗(yàn)，在200個(gè)中心對2046名輕度和中度阿爾茨海默病患者進(jìn)行。

靶向腸道菌群有望帶來新的治療思路

“不論年齡、性別、文化程度，GV-971對認(rèn)知功能的改善與阿爾茨海默病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)?！备鶕?jù)耿美玉展示的PPT，GV-971能顯著提高患者的“命名物體或手指”、“結(jié)構(gòu)練習(xí)”、“有意練習(xí)”、“單詞識別任務(wù)”、“口語能力”、“找詞困難”、“口語理解能力”、“注意力”。

耿美玉認(rèn)為，阿爾茨海默病是一種多系統(tǒng)紊亂的復(fù)雜疾病，許多高危因素可能參與了阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制。研究小組發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病的發(fā)病過程伴隨著腸道菌群的失衡，腸道菌群豐度的變化與腦內(nèi)外周免疫細(xì)胞的入侵密切相關(guān)。短期糞便細(xì)菌移植實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了菌群的變化可以影響神經(jīng)炎癥。以苯丙氨酸和異亮氨酸為代表的菌群氨基酸代謝異常是介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的重要因素之一。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，GV-971可以調(diào)節(jié)癡呆小鼠的菌群結(jié)構(gòu)，減少腦內(nèi)菌群與免疫細(xì)胞的聯(lián)系，下調(diào)苯丙氨酸和異亮氨酸的含量，抑制GV-971介導(dǎo)的Th1細(xì)胞的分化和增殖，從而減輕外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。

“我們希望用開放創(chuàng)新的理念和思路來審視阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制，挑戰(zhàn)研究的局限性，希望對阿爾茨海默病的復(fù)雜病因做更多的研究和開發(fā)。也許瞄準(zhǔn)腸道菌群會帶來新的治療思路?！?/p>

“放輕松，不再回避”

"慢性復(fù)雜疾病的治療迫切需要新藥研究的創(chuàng)新."耿美玉說，復(fù)雜疾病是以局部組織生長異常、系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂為特征的全身性疾病。復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展不僅與基因有關(guān)，還與環(huán)境生態(tài)、生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、心理、情緒等諸多因素有關(guān)。

目前，世界上至少有5000萬阿爾茨海默病患者，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將達(dá)到1.5億左右。2018年，全球治療和護(hù)理成本已達(dá)到數(shù)萬億美元。中國約有1000萬阿爾茨海默病患者，是世界上患者數(shù)量最多的國家。隨著人口老齡化的加快，預(yù)計(jì)到2050年中國將有4000萬患者。

自100多年前發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病以來，世界上用于臨床治療的藥物只有5種，臨床效益并不明顯。近20年來，全球各大制藥公司投入6000億美元研發(fā)治療阿爾茨海默病的新藥，已進(jìn)入臨床研究的320多種藥物均告失敗。

美國阿爾茨海默病協(xié)會預(yù)測，如果有一種針對阿爾茨海默病病因或緩解疾病進(jìn)展的新藥，未來5年內(nèi)，重度阿爾茨海默病患者人數(shù)將減少50%，到2050年，阿爾茨海默病患者人數(shù)將減少80%。

“放輕松，不再回避。這是2019年世界老年癡呆癥日的主題，也是對我和團(tuán)隊(duì)以及所有幫助我們的人的相互鼓勵(lì)?！惫⒚烙裼眠@句話結(jié)束了她的發(fā)言。

正文|上官新聞黃海華

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“中國首個(gè)治療阿爾茨海默病的原創(chuàng)新藥獲準(zhǔn)上市”