編者按:我們都知道，NA治療的慢性乙型肝炎患者，HBsAg清除率極低，停藥后復(fù)發(fā)率高。我國《慢性乙型肝炎防治指南》指出，對HBeG陽性的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行na治療后應(yīng)延長療程，而對HBeG陰性的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行NA治療后，建議在HBsAg消失且無法檢測到HBV DNA后停止隨訪。所以很多專家不建議治療后停用NA，認(rèn)為應(yīng)該長期服用。2019年美國肝臟協(xié)會最新研究證實，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者接受NA治療后，HBsAg清除率較低，NA停藥后復(fù)發(fā)率較高。同時，有資料證明停用NA后復(fù)發(fā)的患者，使用PEG IFNα后仍可追求臨床治愈。本文將與大家分享HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者在NA治療后的HBsAg清除情況。

隨訪3年后，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的HBsAg清除率仍然很低:多倫多STOP研究結(jié)果1

多倫多STOP研究的初步研究結(jié)果2最近發(fā)表在GUT上，其中包括接受ETV/TDF治療≥1年并獲得病毒學(xué)抑制的慢性乙型肝炎患者。按2:1隨機(jī)分為兩組:停止或繼續(xù)進(jìn)行72周的鈉治療。戒斷組符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一者再培訓(xùn):HBeAg血清學(xué)逆轉(zhuǎn)；HBV脫氧核糖核酸> 2000國際單位/毫升，alt > 600iu國際單位/毫升；HBV DNA >2000 IU/mL，ALT >5×ULN連續(xù)2次就診；；HBV脫氧核糖核酸> 2000國際單位/毫升和200國際單位/毫升6-8周；HBV脫氧核糖核酸> 20000國際單位/毫升后，連續(xù)兩次訪問至少相隔4周。停藥后72周，兩組中疾病持續(xù)緩解的患者被評估為病毒學(xué)或生化復(fù)發(fā)，38%的患者需要重新治療。31%的患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶> 10ULN，16%的患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶> 5ULN。停藥對病人不好。

研究結(jié)果

隨后，健成列姆教授的團(tuán)隊將在之前的RCT研究中停止或繼續(xù)接受鈉離子治療72周的患者納入前瞻性隨訪研究。評估再治療率、乙肝表面抗原清除率和乙肝表面抗原下降率。

本研究的中位隨訪時間為148周，58%的患者在隨訪結(jié)束時接受了再治療。經(jīng)過12周的隨訪，累計再治療率呈線性上升趨勢。隨訪結(jié)束時，乙肝表面抗原清除率僅為4%，較低。停止或再次接受鈉治療的患者的乙型肝炎表面抗原水平幾乎沒有下降，兩組患者的乙型肝炎表面抗原下降率均較低。

經(jīng)過12周的隨訪，停止服用核苷類藥物的患者的累積再治療率呈線性增加

停止或再次接受鈉治療的患者的乙型肝炎表面抗原下降率較低

肝炎發(fā)作常見于HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，HBsAg清除率極少3。

香港中文大學(xué)消化疾病研究所及消化疾病重點實驗室的黃麗虹教授在香港進(jìn)行了一項全港性回顧性觀察隊列研究。根據(jù)2000年1月至2017年12月NA治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的臨床資料分析及報告制度。在這些患者中，鈉治療中斷超過3個月，肝炎發(fā)作被定義為ALT >2ULN。

肝炎發(fā)作和再治療在停止鈉治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者中很常見。只有10名無肝硬化患者和1%的肝硬化患者清除了乙型肝炎表面抗原。因此，停止NA治療后，HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者肝炎發(fā)作和再治療率高，而HBsAg清除率低。

HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者停止抗病毒治療后的治療指標(biāo)

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者在停藥后復(fù)發(fā)，經(jīng)聚乙二醇干擾素α治療后仍可獲得臨床治愈。4

印度新德里肝膽科學(xué)研究所的卡蘭·庫馬爾(Karan Kumar)教授的團(tuán)隊納入了HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，這些患者接受了長期的鈉治療，符合鈉停藥的規(guī)則，并在活檢中排除了肝纖維化> F2或LSM >8的患者。中位隨訪時間為NA停藥后96周。臨床復(fù)發(fā)患者用聚乙二醇干擾素α治療48周。

其中，118例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，37.3%在6個月內(nèi)出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)。na鞏固治療5.5年以上患者的臨床復(fù)發(fā)率明顯低于NA鞏固治療患者(p < 0.05)

不同鈉治療時間的臨床復(fù)發(fā)率

發(fā)現(xiàn)NA停藥后復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎患者的HBsAg清除率明顯高于NA停藥后未復(fù)發(fā)和未治療的患者。因此，HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者在停止鈉治療后復(fù)發(fā)，在使用聚乙二醇干擾素α后仍可尋求臨床治愈。

每組中乙型肝炎表面抗原水平不同的人數(shù)

聚乙二醇干擾素α在停藥后鞏固了治療組和非復(fù)發(fā)組的乙肝表面抗原清除率。

摘要

中國有大量接受核苷類藥物治療的患者，所有患者都希望安全停藥。雖然指南中有關(guān)于核苷類藥物治療患者停藥的建議，但我們發(fā)現(xiàn)對于HBeG陽性患者，建議延長療程以防止復(fù)發(fā)，而HBeG陰性患者應(yīng)考慮僅在獲得HBsAg清除后停止用藥。但我們發(fā)現(xiàn)NA治療的HBsAg清除率很低，降低HBsAg水平的能力也很低，無法安全停藥。

參考文獻(xiàn):

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[2] Liem KS，F(xiàn)ung S，Wong DK，等.慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)類似物后有限的持續(xù)反應(yīng):一項隨機(jī)對照試驗(多倫多STOP研究)的結(jié)果[J].勇氣。2019年12月；68(12):2206-2213.

[3]黃國良，袁BW，回VWK，等. HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者停止NA治療后，常見肝炎發(fā)作，但極少出現(xiàn)HBsAg血清清除.AASLD2019。摘要(海報474)

[4]庫馬爾·K，沙林·SK，夏爾馬·MK，等.研究聚乙二醇干擾素HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者停止核苷類似物治療后的療效:臨床試驗.政府識別號:NCT03123653。AASLD2019。摘要(海報480)