青島新聞網(wǎng)11月5日電-11月2日，治療輕中度阿爾茨海默病的海洋新藥GV-971獲批上市。被“記憶殺手”困住的“蘇大強(qiáng)”終于有了希望。“971”誕生的背后，中國海洋大學(xué)院士管華石帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)22年。

藻酸鹽的“偶然”親和力

如果說亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，瑪麗·居里發(fā)現(xiàn)了鐳，那么管華石研制出海洋新藥“971”就有點(diǎn)“出人意料”了。這個(gè)“意外”就是他開始依附海藻素，一種海帶的提取物。用他自己的話說，這是一個(gè)“科學(xué)發(fā)現(xiàn)的自然過程”。

1969年，為了應(yīng)對國內(nèi)碘危機(jī)，剛從山東海洋大學(xué)畢業(yè)留校的管華石參與了海帶提碘新技術(shù)的工程開發(fā)。但是隨著碘生產(chǎn)技術(shù)的形成，出現(xiàn)了一個(gè)新的問題:每提取一噸碘就會產(chǎn)生10噸甘露醇和60噸褐藻膠。這些副產(chǎn)物因量巨大而無法消化，制約了海藻提碘產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。管華石及時(shí)捕捉到了這一信息，并于1972年成功地向石油和化學(xué)工業(yè)部申請了“海藻酸鹽和甘露醇的回收利用”的研究項(xiàng)目。1982年，管華石帶領(lǐng)課題組以海藻酸鹽為基本原料，成功研制出用于胃腸雙對比的降糖藥物和硫酸鋇制劑。

在硫酸鋇制備的工藝實(shí)驗(yàn)中，為了降低制劑的粘度，他嘗試加入一點(diǎn)分散劑，這是一種來源于海藻酸鹽的生物表面活性劑，然后附著力瞬間消失。這個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)極大的觸動了管華石:能不能解決硫酸鋇粘連的問題，還能不能解決心腦血管疾病的血液粘度問題？這種來自海洋的高效生物活性物質(zhì)能否開發(fā)成防治心腦血管疾病的新藥？管華士被這個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)和假設(shè)激動了。從此以海洋醫(yī)學(xué)為研究方向進(jìn)入學(xué)術(shù)界，開始了海洋醫(yī)學(xué)的研究。

1985年8月，管華石團(tuán)隊(duì)研制的PSS通過了山東省科委和衛(wèi)生部組織的專家鑒定，并作為省重點(diǎn)科技推廣項(xiàng)目迅速投入生產(chǎn)。這是中國第一個(gè)現(xiàn)代海洋醫(yī)學(xué)，也是世界第五個(gè)海洋醫(yī)學(xué)。1994年，管華石團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了PSS的第二代產(chǎn)品。

1997年，管華石院士團(tuán)隊(duì)從海藻寡糖中篩選發(fā)現(xiàn)抗阿爾茨海默病的寡糖片段。這個(gè)寡糖片段是M片段，因?yàn)榫幋a為“1”，所以命名為“971”。此后正式成立，對971的藥性進(jìn)行系統(tǒng)研究?！?71”名稱源恢復(fù)并反映了“971”發(fā)現(xiàn)過程。

“糖”研究成果的啟示

早在20世紀(jì)60年代，國際上就出現(xiàn)了“向大海要藥”的熱潮。然而，由于海洋生物采樣困難，分離和生物檢測程序復(fù)雜，許多研究工作停滯不前，甚至有人提出“海洋藥物是神話還是現(xiàn)實(shí)”的問題。發(fā)現(xiàn)褐藻膠等海洋多糖的特性，并成立項(xiàng)目開發(fā)“971”，只是個(gè)開始。更艱巨的工作等著管華石和他的團(tuán)隊(duì)去挑戰(zhàn)。

隨后幾年，“971”在包括中國在內(nèi)的20多個(gè)國家或地區(qū)獲得專利。2006年，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，“971”成功獲得藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。

階段性的成功引發(fā)了管華師團(tuán)隊(duì)對糖藥的更深入思考?！叭祟惤】翟从谌祟惖耐暾浴Ｈ梭w本身是一個(gè)極其復(fù)雜的有機(jī)系統(tǒng)。越是復(fù)雜、困難、復(fù)雜的疾病，就需要越復(fù)雜的‘武器’來對付它，”關(guān)華石說?！霸谶@一點(diǎn)上，海洋碳水化合物醫(yī)學(xué)的理論類似于中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的原理?！?010年，管華石院士主持的“海洋特色低聚糖制備技術(shù)及應(yīng)用開發(fā)”項(xiàng)目獲2009年國家技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)。

“大學(xué)-研究所-企業(yè)”尋找最佳“合作伙伴”

復(fù)合發(fā)明專利申請成功并不意味著最終成功。以新藥上市為目標(biāo)，“971”還有很長的路要走，長期復(fù)雜的臨床試驗(yàn)還在等待“971”通關(guān)。走出實(shí)驗(yàn)室直接面對老年癡呆癥患者的“971”能達(dá)到預(yù)期效果嗎？

這時(shí)，由于科研經(jīng)費(fèi)的限制，這個(gè)研究項(xiàng)目開始在全球范圍內(nèi)尋找“合作伙伴”。2009年，美國Sinova公司以8100萬美元贏得了“971”全球?qū)嵤┰S可選項(xiàng)。之后，上海綠谷制藥有限公司以高價(jià)回購了“971”的國內(nèi)獨(dú)家許可，并與中國科學(xué)院上海藥物研究所簽訂了“技術(shù)開發(fā)合同”，共同推進(jìn)“971”的臨床研究。進(jìn)入第二臨床階段后，由于所需資金數(shù)額巨大，上海綠谷制藥有限公司對“971”進(jìn)行了“風(fēng)險(xiǎn)投資”，為第二、三臨床階段的順利進(jìn)行做出了貢獻(xiàn)。二期臨床研究始于2011年，三期臨床研究始于2014年。同時(shí)，2013年，中國海洋大學(xué)與上海綠谷和上海藥學(xué)院簽署備忘錄，明確了971復(fù)方臨床試驗(yàn)和新藥注冊中各方的權(quán)利和義務(wù)。

關(guān)華石說，新藥的創(chuàng)造是一項(xiàng)復(fù)雜而漫長的系統(tǒng)工程?！?71”作為中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司聯(lián)合開發(fā)的海洋新藥，是三個(gè)單位合作、協(xié)同創(chuàng)新的結(jié)果，是“大學(xué)-研究所-企業(yè)”攻關(guān)、合作共贏的典范。

打造中國“藍(lán)色藥店”

從2005年9月開始，管華石的團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)海洋糖庫。主要以海藻酸鹽、卡拉膠、瓊脂、殼聚糖為基本原料。目前已制備了600多種純度高、結(jié)構(gòu)清晰的海洋寡糖化合物和糖綴合物。在這些寡糖化合物中，70%是世界上首次發(fā)現(xiàn)的，中國科學(xué)家為世界海洋碳水化合物的探索做出了中國的貢獻(xiàn)。

2016年，管華石啟動了中國“藍(lán)色藥庫”發(fā)展規(guī)劃，以海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)崛起為目標(biāo)，以海洋新藥創(chuàng)制為導(dǎo)向，以系統(tǒng)、全面、有序開發(fā)海洋醫(yī)療生物資源為目標(biāo)。

“我們需要關(guān)鍵技術(shù)，但我們更需要的是這些技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的條件，”管華石說，他深入?yún)⑴c了海洋碳水化合物研究成果的產(chǎn)業(yè)化。他覺得我國海洋藥物的使用頻率還是太慢，生物研究和化學(xué)研究的發(fā)展不匹配，影響了臨床的進(jìn)步，延緩了藥物盡快為人類服務(wù)的速度。

2019年5月，以管華石為首的青島海洋生物醫(yī)學(xué)研究所與醫(yī)藥企業(yè)合作，建立了以“藍(lán)色制藥”開發(fā)利用為重點(diǎn)的新型產(chǎn)學(xué)研合作平臺。他興奮地告訴記者:“我今年剛好80歲，應(yīng)該早就退休了。但是，在中國“藍(lán)藥房”的建設(shè)中，我是“不停歇地后退”。如果總書記再來，我們會說青島已經(jīng)啟動了“藍(lán)藥房”集群發(fā)展模式，實(shí)現(xiàn)了全新的產(chǎn)學(xué)研合作模式。不是項(xiàng)目，也不是一兩年，而是以實(shí)現(xiàn)‘藍(lán)藥房’有序發(fā)展為目標(biāo)的長期合作模式！”