1918年，第一次世界大戰(zhàn)結(jié)束時，由甲型H1N1流感病毒引起的“西班牙流感”大流行席卷美洲、歐洲、亞洲甚至愛斯基摩人聚居區(qū)，造成全球5億多人感染，約5000萬至1億人死亡，堪稱人類歷史上最嚴(yán)重的疫情。

大流行期間滿是士兵的醫(yī)院病房(來源:大流行:致命瘟疫的史詩)

100年后的今天，雖然人類還沒有完全戰(zhàn)勝流感，但季節(jié)性流感的死亡率與1918年大流行(感染者死亡率超過2.5%)相比，不到0.1%。這是因為我們的免疫系統(tǒng)在一定程度上一直在防御流感病毒，另一方面，我們多年來也制定了一系列有效的措施來對抗流感。值此“西班牙流感”大流行100周年之際，邊肖介紹了人類在過去100年抗擊流感的道路上取得的成就。

病原體分離及研究技術(shù)進(jìn)展

大流行性流感爆發(fā)后，人們一直在努力尋找導(dǎo)致西班牙流感的病原體。一種叫做流感嗜血桿菌的細(xì)菌曾被認(rèn)為是導(dǎo)致流感的病原體。直到1930年，美國洛克菲勒醫(yī)學(xué)研究所的理查德·肖普(Richard Shope)才從豬身上分離出第一株流感病毒。1933年，由威爾森·史密斯(Wilson Smith)、克里斯托弗·霍華德·安德烈斯爵士(Christopher Howard Andrewes)和帕特里克·普萊費爾·萊德勞爵士(Patrick Playfair)領(lǐng)導(dǎo)的英國研究小組分離出了第一種人類流感病毒，證實了流感的病原體是一種病毒。

人類流感病毒的發(fā)現(xiàn)者克里斯托弗·霍華德·安德雷韋斯博士在他的實驗室工作(圖片來源:世衛(wèi)組織網(wǎng)站)

1935年，澳大利亞病毒學(xué)家和免疫學(xué)家弗蘭克·麥克法蘭·布爾內(nèi)特建立了一種從雞胚中分離和繁殖流感病毒的方法。這項技術(shù)已成為分離和繁殖流感病毒的標(biāo)準(zhǔn)實驗室工作程序，并已廣泛用于流感疫苗的生產(chǎn)。

弗蘭克·麥克法蘭·布爾內(nèi)特爵士提出了抗體形成的“克隆選擇”理論和獲得性免疫耐受理論，并與彼得·布萊恩·梅達(dá)爾一起獲得了1960年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。(來源:百度百科)

1943年，科學(xué)家首次用電子顯微鏡觀察了流感病毒的整體結(jié)構(gòu)。隨著電子顯微鏡的發(fā)展以及冷凍電鏡和掃描電鏡的出現(xiàn)，流感病毒顆粒的結(jié)構(gòu)和組成得到了清晰的描述。

電子顯微鏡下的流感病毒顆粒。(資料來源:現(xiàn)場病毒學(xué)，第六版)

1981年，伊恩·威爾遜(Ian Wilson)等人利用X射線結(jié)晶學(xué)分析了流感病毒表面抗原血凝素(HA)的近原子分辨結(jié)構(gòu)，首次看到病毒膜蛋白的精細(xì)結(jié)構(gòu)。兩年后，彼得·科爾曼等人分析了流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)的結(jié)構(gòu)。之后，一系列內(nèi)部蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)被解析，使得基于蛋白質(zhì)的精細(xì)結(jié)構(gòu)研究功能和設(shè)計藥物成為可能。

2000年，Erich Hoffmann等人建立了目前廣泛使用的流感病毒8質(zhì)粒反向遺傳學(xué)系統(tǒng)，通過構(gòu)建病毒感染性cDNA分子克隆，在易感細(xì)胞中重新包裝病毒樣顆粒或活病毒。這項技術(shù)使人們能夠在DNA分子水平上對流感病毒基因組進(jìn)行體外操作，極大地促進(jìn)了對流感病毒結(jié)構(gòu)和功能的研究，大大縮短了流感疫苗的開發(fā)周期。

2005年，特倫斯·圖姆佩等人利用從西班牙流感患者尸體和組織樣本中獲得的基因序列，成功包裝了1918年大流行的病毒，使人們對引起1918年大流行的病毒的特征及其引起的宿主反應(yīng)有了更深入的了解。

疫苗的使用

流感疫苗接種是預(yù)防流感最有效的方法，可以顯著降低流感風(fēng)險和嚴(yán)重并發(fā)癥。1935年，小托馬斯·弗朗西斯(Thomas Francis Jr .)和他的同事開發(fā)了世界上第一種流感疫苗，一種由雞胚制成的甲型流感病毒單價滅活疫苗。經(jīng)過一系列測試和評估，這種疫苗于20世紀(jì)40年代開始在美國使用。

工作人員在無菌手術(shù)室將流感病毒接種到雞胚尿囊腔內(nèi)進(jìn)行病毒繁殖，擴增后的病毒滅活后用于生產(chǎn)流感疫苗。(來源:世衛(wèi)組織網(wǎng)站)

隨后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)流感病毒表面的主要抗原HA和NA蛋白可以發(fā)生抗原轉(zhuǎn)化和抗原漂移，導(dǎo)致疫苗失效。人們開始根據(jù)流行毒株調(diào)整疫苗毒株。自1973年以來，世界衛(wèi)生組織(WHO)每年都根據(jù)監(jiān)測系統(tǒng)的結(jié)果推薦疫苗株，供各國參考和生產(chǎn)。

目前最常用的三價全病毒裂解疫苗含有兩種甲型流感病毒(H1N1和H3N2)和一種乙型流感病毒(維多利亞或山形)。

抗流感藥物的研究與開發(fā)

M2離子通道抑制劑金剛烷胺是第一種用于抑制流感病毒的抗病毒藥物，1966年由美國批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療人體內(nèi)的甲型流感病毒。目前，由于大多數(shù)季節(jié)性甲型流感病毒對這些藥物具有耐藥性，且這些藥物不能預(yù)防和治療乙型流感病毒，世衛(wèi)組織專家建議停止使用現(xiàn)有的M2離子通道抑制劑作為抗流感藥物。

神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋和扎那米韋于1999年被批準(zhǔn)在美國上市。對甲型和乙型流感病毒有效，是目前最有效的抗流感藥物，為大流行性流感和季節(jié)性流感的防治提供了重要保障。

這兩種藥物的開發(fā)得益于NA蛋白的結(jié)構(gòu)研究，是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計最成功的例子。扎那米韋口服吸收率低，需要通過特殊吸入器吸入，限制了其規(guī)?；褂?。近年來，奧司他韋的廣泛使用導(dǎo)致耐藥菌株頻繁出現(xiàn)。

目前使用最廣泛的抗流感藥物——奧司他韋(達(dá)菲)(圖片來自互聯(lián)網(wǎng))

為了更好地對抗流感病毒，各國都在加緊研發(fā)新型抗流感藥物。目前，神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋和拉那米韋，法匹拉韋(T-705)，一種廣譜抗病毒藥物的核糖核酸依賴的核糖核酸聚合酶抑制劑，和xofluza，一種帽依賴的核酸內(nèi)切酶抑制劑在5’端的宿主基因，已被批準(zhǔn)在日本和其他國家上市

這些藥物有的能有效抵抗奧司他韋耐藥的流感病毒，有的在臨床試驗中顯示出更有效的抗流感功效，為替代藥物和聯(lián)合藥物提供了希望。

診斷測試技術(shù)的創(chuàng)新

目前病毒檢測方法很多，其中真核細(xì)胞或雞胚中病毒的分離培養(yǎng)是病原體診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但需要幾天時間。

逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)是檢測呼吸道樣品中流感病毒核酸的首選方法，因為它耗時短(一般在4-6小時內(nèi)即可獲得結(jié)果)，可以一次檢測多個樣品，特異性好，靈敏度高，可以區(qū)分病毒類型和亞型。

依靠抗原-抗體反應(yīng)的病毒抗原檢測方法可以在5-30分鐘內(nèi)提供結(jié)果，但其靈敏度和準(zhǔn)確性遠(yuǎn)不如核酸檢測。

此外，基因測序技術(shù)的革命使得通過基因檢測評估嚴(yán)重流感的風(fēng)險成為可能。

醫(yī)學(xué)藥物和技術(shù)的進(jìn)展

1928年，亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，它使人類找到了一種強大的殺菌藥物——抗生素?？股乇旧聿荒苤委熈鞲胁《靖腥?，但在治療流感引起的繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎中發(fā)揮重要作用，繼發(fā)性細(xì)菌感染往往是導(dǎo)致嚴(yán)重感染和死亡的原因。

嚴(yán)重流感患者可能死于急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和/或多器官衰竭。氧療、機械通氣甚至人工肺膜、激素治療和免疫治療不能治療流感感染，但可以維持患者的生存，為疾病治療贏得更多時間。

醫(yī)學(xué)藥物和技術(shù)的這些進(jìn)步，為提高流感患者尤其是重癥流感患者的生存率做出了巨大貢獻(xiàn)。

國家和國際公共衛(wèi)生體系的形成

1918年大流行導(dǎo)致的公共衛(wèi)生系統(tǒng)癱瘓和社會恐慌也引起了各國對公共衛(wèi)生系統(tǒng)應(yīng)急能力和流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)建立的重視。1948年，世衛(wèi)組織臨時委員會決定設(shè)立世衛(wèi)組織全球流感計劃，并于1948年在倫敦設(shè)立世界流感中心，以收集、分離和鑒定流感病毒，開發(fā)實驗室診斷方法，建立全球?qū)嶒炇揖W(wǎng)絡(luò)，并傳播相關(guān)研究信息。

自1918年以來，世衛(wèi)組織建立的全球流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)在三次全球流感大流行的預(yù)警、疫苗生產(chǎn)和國際合作以及H5N1和H7N9禽流感爆發(fā)等其他事件中發(fā)揮了重要作用。

自1918年以來，全民健康教育受到重視并得到普及。公共衛(wèi)生系統(tǒng)的干預(yù)和流感預(yù)防知識的普及，在幾次流感大流行的早期，特別是在不生產(chǎn)疫苗的階段，對控制和延緩大流行的蔓延起到了積極作用，為疫苗和藥物的生產(chǎn)和運輸贏得了時間。

2009年預(yù)防甲型H1N1流感大流行海報(圖片來自互聯(lián)網(wǎng))

自1918年以來，人類對流感的基礎(chǔ)和臨床研究取得了顯著成就，形成了相對成熟的公共衛(wèi)生體系，大大提高了流感患者的存活率。雖然人類目前無法像天花、脊髓灰質(zhì)炎那樣消滅流感，但我們?nèi)栽诔@個目標(biāo)努力。未來的研究方向包括:廣譜疫苗、新型抗流感藥物、更準(zhǔn)確高效的預(yù)警系統(tǒng)、更有效的診斷和治療方案...我相信在不久的將來，人類終將戰(zhàn)勝流感病毒。