新藥從設(shè)計(jì)到上市一般需要10-15年的時(shí)間，要經(jīng)過漫長的研發(fā)和試驗(yàn)過程，也需要大量的資金投入。通過發(fā)現(xiàn)篩選、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、NMPA/FDA上市申報(bào)等環(huán)節(jié)，藥物最終會(huì)變得穩(wěn)定、安全、有效，造福人類健康。每個(gè)研究階段都非常重要，尤其是臨床前藥物研究獲得的結(jié)果為藥物進(jìn)入臨床提供了關(guān)鍵的數(shù)據(jù)指導(dǎo)，為優(yōu)化臨床發(fā)展計(jì)劃提供了有力的數(shù)據(jù)依據(jù)。

藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)[1]

臨床前研究-藥效學(xué)研究

臨床前研究包括藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥理學(xué)評(píng)價(jià)、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)等。

藥效學(xué)研究是藥物評(píng)價(jià)的前提和基礎(chǔ)，用于確定受試藥物是否具有療效，確定合適的有效和安全的劑量方案，闡明受試藥物的作用特點(diǎn)，揭示可能的作用機(jī)制，以及藥物濃度與藥理作用/副作用的關(guān)系；還可以補(bǔ)充和指導(dǎo)臨床用藥，必要時(shí)證明藥物組合的合理性[2-3]。

在制備應(yīng)用材料時(shí)，往往忽略了藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)的重要性，大家似乎更注重毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)等。原因是大部分風(fēng)險(xiǎn)由應(yīng)用企業(yè)自己承擔(dān)。事實(shí)上，臨床前的體內(nèi)外藥效學(xué)可以為臨床用藥提供必要的指導(dǎo)，研究結(jié)果的準(zhǔn)確性也是新藥能否成功上市、能否收回成本、盈利的關(guān)鍵！

藥效學(xué)研究的主要實(shí)驗(yàn)內(nèi)容包括:體外試驗(yàn)(生化試驗(yàn)、細(xì)胞試驗(yàn)等)。)和體內(nèi)試驗(yàn)(全動(dòng)物試驗(yàn))。

體內(nèi)功效測試包括:

1.動(dòng)物模型選擇:需要考慮臨床相關(guān)性:動(dòng)物敏感性、疾病模型發(fā)病機(jī)制等。

2.藥物劑量設(shè)定:參照體外試驗(yàn)結(jié)果、同類藥物有效劑量、預(yù)試驗(yàn)結(jié)果等。，并設(shè)置劑量、開始時(shí)間和給藥間隔。能否得到有效劑量范圍，包括初始劑量、最佳有效劑量、量效關(guān)系，是判斷劑量設(shè)定是否合理的標(biāo)準(zhǔn)。

3.給藥途徑的選擇:與臨床給藥方式一致，不同給藥途徑獲得的療效結(jié)果會(huì)有所不同。根據(jù)文獻(xiàn)和實(shí)際的體內(nèi)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的給藥順序?qū)Y(jié)果也有重要影響，這是體外試驗(yàn)不能完全證明的。

4.相關(guān)考察指標(biāo):主要藥效學(xué)指標(biāo)(抑瘤率、半有效劑量等。)，次要藥效學(xué)指標(biāo)；指標(biāo)(藥物靶分子的表達(dá)水平等。)表明對(duì)作用機(jī)制進(jìn)行了研究。

體內(nèi)藥效學(xué)動(dòng)物模型的選擇

動(dòng)物模型的選擇是體內(nèi)藥效研究的關(guān)鍵。一般來說，體內(nèi)藥效選擇動(dòng)物模型要注意兩點(diǎn):一是動(dòng)物模型與人體的相似性，即動(dòng)物能有效模擬人體疾??；二、藥物作用機(jī)制在動(dòng)物體內(nèi)的有效性，以及藥物在動(dòng)物模型中能成功發(fā)揮藥效的機(jī)制。

正如ICH指南中提到的:“很多生物技術(shù)藥物的生物活性是物種特異性的，因此選擇相關(guān)動(dòng)物物種進(jìn)行檢測非常重要。相關(guān)動(dòng)物物種是指受體或表位在這類動(dòng)物上的表達(dá)，能產(chǎn)生藥理活性，其對(duì)生物制品的生物反應(yīng)能模擬人的反應(yīng)。”[4-5]

近年來，類似于人類疾病的動(dòng)物模型的發(fā)展取得了很大進(jìn)展，包括誘發(fā)性和自發(fā)性疾病模型以及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。這些模型可以評(píng)估藥物的療效和選擇劑量，也有助于確定藥物的安全性。

腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)的臨床前體內(nèi)療效模型[6]

在腫瘤免疫領(lǐng)域，新型抗體腫瘤免疫藥物的出現(xiàn)對(duì)動(dòng)物模型提出了更高的要求?；蚓庉嫷娜嗽椿∈罂梢允剐∈竺庖邫z查點(diǎn)等靶基因人源化，也可以使接種腫瘤細(xì)胞系的個(gè)體基因人源化，更接近人類腫瘤治療的真實(shí)機(jī)制，有效篩選和評(píng)價(jià)人源化腫瘤免疫藥物。由于其獨(dú)特的優(yōu)勢，得到了廣泛的應(yīng)用和認(rèn)可?；趪?yán)重免疫缺陷小鼠(如JAX·NSG小鼠和拜奧塞圖·B-NDG小鼠)的免疫重建系統(tǒng)模型和PDX模型可以接種人腫瘤，保留腫瘤的細(xì)胞和遺傳特性，也是評(píng)價(jià)藥物的良好動(dòng)物模型。但批次之間差異較大，需要更多的探索和開發(fā)才能獲得大量穩(wěn)定、可重復(fù)的模型用于藥物評(píng)價(jià)。

參考文獻(xiàn):

[1]http://blogs . nature . com/news/2012/09/pharma-comes-over-climate-trials . html

[2]Haughey D.B .，Jardieu P.M. (2004)單克隆抗體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。In: Subramanian G. (eds)抗體。

[3]洛博，E. D .，漢森，R. J .，& amp巴爾塔薩，J. P. (2004年)。抗體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。藥物科學(xué)雜志，93(11)，2645–2668。

[4]《治療性生物制品非臨床安全性技術(shù)評(píng)價(jià)通則》(2010)藥物評(píng)價(jià)中心

[5]非物質(zhì)文化遺產(chǎn)指導(dǎo)原則:生物技術(shù)藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)(R1 S6)

[6]古爾德，S. E .，Junttila，M. R .，& amp德紹瓦奇，法學(xué)博士(2015年)。小鼠模型在腫瘤藥物開發(fā)中的轉(zhuǎn)化價(jià)值?！蹲匀会t(yī)學(xué)》，21(5)，431–439。

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